Феохромоцитомы и параганглиомы — редкие заболевания, частота которых составляет от 3 до 8 случаев на миллион жителей. Несмотря на такую ??низкую заболеваемость, они представляют собой парадигму наследственного рака, поскольку являются опухолями с самой высокой наследственной предрасположенностью: примерно 50% пациентов наследуют и / или передают предрасположенность к развитию этого рака.На сегодняшний день исследователи идентифицировали 11 основных генов, мутации которых ответственны за феохромоцитомы и параганглиомы. Из них 6 участвуют в клеточном метаболизме и, в частности, в цикле Кребса, который представляет собой механизм, используемый клетками для сжигания кислорода и получения энергии, необходимой для клеточной работы.
КЛЕТОЧНЫЙ ОБМЕН И РАКИсследователи секвенировали весь экзом — часть генома, которая производит белки — одной из опухолей у пациента с множественными злокачественными феохромоцитомами и параганглиомами; эта опухоль не показала мутаций ни в одном из 11 генов, связанных с генетической предрасположенностью к развитию болезни.Анализ и фильтрация почти 80 000 вариантов, обнаруженных в образце, позволили идентифицировать мутацию в гене MDH2, связь которого с этим типом рака ранее не описывалась.
Более того, «наличие мутации у родственников первой степени родства, одному из которых впоследствии был поставлен диагноз, подтвердило наследственную природу этого генетического изменения», — объясняет Каскон.Новое открытие подтверждает связь между метаболизмом и развитием этого типа опухоли.
Мутации в генах цикла Кребса у пациентов с этими опухолями вызывают метаболические изменения, которые приводят к накоплению определенных метаболитов. Эти метаболиты, известные как онкометаболиты, вызывают эпигенетические изменения в геноме, которые вызывают глобальные изменения экспрессии генов и, как следствие, появление опухолей.УЛУЧШЕННАЯ ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКАФеохромоцитомы и параганглиомы обычно являются доброкачественными опухолями, хотя примерно у 10-25% пациентов развиваются метастазы.
Это случай пациентов с мутациями в генах цикла Кребса, у которых вероятность метастазирования увеличивается до 50%.По этой причине «генетический диагноз этих пациентов очень важен.
Идентификация нового гена не только укрепит этот диагноз до развития болезни, но также поможет идентифицировать пациентов, у которых с большей вероятностью разовьются метастазы», ??- объясняет Каскон. .Выводы исследования предполагают, что усилия должны быть направлены на поиск новых метаболических нарушений у пациентов с этими опухолями. «Прямо сейчас мы сотрудничаем с европейским консорциумом ENS @ AT по изучению опухолей надпочечников, чтобы продолжить изучение роли MDH2 в этом заболевании. Только так, поскольку это редкие заболевания, мы сможем иметь возможность получить значительное количество пациентов, которым мы сможем передать результаты », — поясняют ученые.