«Эти данные указывают на« идеальный шторм »для развития толерантности к антибиотикам у бактерий, которые уже представляют собой клиническую проблему», — сказал автор-корреспондент Джейсон Рош, доктор философии, помощник члена отделения инфекционных болезней Сент-Джуда. Соавтор-корреспондент Джошуа Вольф, MBBS, ассистент того же отдела добавил: «Такие же состояния могут присутствовать и у других пациентов с иммунной системой, которые были скомпрометированы химиотерапией или болезнью».В «идеальном шторме» участвовала пациентка Сент-Джуд, которой было шесть недель, когда у нее был диагностирован острый миелоидный лейкоз.
Лечение рака уничтожило ее лейкоциты, которые помогают защитить от инфекции, и, несмотря на меры инфекционного контроля, у нее развилась инфекция кровотока, вызванная устойчивым к ванкомицину Enterococcus faecium (VRE). Инфекция продолжалась 28 дней и разрешилась только после восстановления ее иммунной системы.
Затем она успешно завершила курс лечения рака.Углубленное секвенирование ДНК 22 образцов VRE, собранных во время инфицирования пациента, помогло исследователям связать длительную инфекцию с точечной мутацией в гене relA VRE.Мутация ненадлежащим образом активировала строгий путь ответа, который бактерии используют для выживания в условиях стресса и устойчивости к антибиотикам.
Мутация привела к повышению уровня сигнальной молекулы алармона. По словам исследователей, усиление тревожного сигнала, вероятно, заставило бактерии пережить воздействие нескольких антибиотиков.Хотя обычные лабораторные тесты показали, что мутантный VRE должен оставаться чувствительным к антибиотикам, используемым для лечения инфекции, специальные исследования показали, что relA-мутантный VRE переносит значительно более высокие дозы антибиотиков, чем исходный штамм, когда бактерии росли слизистыми колониями, называемыми биопленками. .Бактериальные биопленки образуются на катетерах, сердечных клапанах и других поверхностях тела. Биопленки содержат спящие клетки, называемые клетками-персистерами, которые защищены от иммунной системы и их трудно искоренить с помощью доступных антибиотиков.
«Эта мутация имеет особое клиническое значение, потому что задействованные антибиотики, линезолид и даптомицин, являются последней линией защиты от инфекции VRE», — сказал Вольф.Среди перспективных соединений, разрабатываемых для лечения бактериальных биопленок, — экспериментальный антибиотик АДЕП-4.
Он работает путем активации фермента, который убивает клетки-персистеры и уничтожает бактериальную биопленку.Исследователи в этом исследовании сообщили, что ADEP-4 убивал relA-мутантные и немутантные VRE, растущие в биопленке в лаборатории. «В будущем такие соединения, как ADEP-4, могут предоставить новый подход к лечению хронических инфекций», — сказал Вольф.
По словам Роша, данные, полученные в результате отслеживания эволюции VRE на протяжении всей инфекции, позволяют предположить, что состояние ослабленного иммунитета пациента было важным для выживания мутантного VRE. Транскрипция генов была значительно изменена в relA-мутантных VRE и образовывала биопленки, которые были менее устойчивыми и, возможно, в противном случае вряд ли выжили бы.
«Этот случай расширяет наше понимание роли строгой реакции в чувствительности и толерантности к широкому спектру антибиотиков, особенно в биопленках», — сказал Рош. «Это также демонстрирует, что эти мутации могут развиваться и закрепляться во время заражения человека».