Более 12000 американцев страдают БАС, также известным как болезнь Лу Герига, и примерно 5-10 процентов из них унаследовали генетическую мутацию от одного из родителей. Эти случаи семейного БАС часто вызваны мутациями в гене, который кодирует SOD1, важный фермент, расположенный в митохондриях нейрона, структурах клетки, производящих энергию. Эта мутация вызывает гибель мотонейронов, контролирующих мышцы пациента, что приводит к прогрессирующему параличу.«Около 90 процентов энергии в мозге вырабатывается митохондриями», — сказал Зу-Ханг Шэн, доктор философии, ученый NINDS и старший автор исследования. «Если митохондрии нездоровы, они вырабатывают энергию менее эффективно; они также могут выделять вредные химические вещества, называемые активными формами кислорода, которые вызывают гибель клеток.
Как следствие, повреждение митохондрий может вызвать нейродегенерацию».В здоровых нейронах контейнеры для хранения, называемые поздними эндосомами, собирают поврежденные митохондрии и различные деструктивные химические вещества. Затем моторный белок, называемый динеином, транспортирует эндосомы к структурам, называемым лизосомами, которые используют химические вещества для разрушения эндосом.
Команда доктора Шэна обнаружила, что этот важный процесс нарушен в нервных клетках с мутациями SOD1, потому что мутантный SOD1 вмешивается в критическую молекулу, называемую снапином, которая связывает эндосому с моторным белком динеина.«Snapin действует как адаптер, связывающий белок динеин с эндосомой для транспортировки», — сказал доктор Шэн. «Если вы заблокируете функцию снэпина, эндосома застрянет, и лизосомы потеряют способность разрушать поврежденные митохондрии».
Доктор Шэн и его коллеги провели свои эксперименты на мышах, у которых была обнаружена мутация БАС в их генах SOD1. С помощью светового и электронного микроскопов соавтор исследования, доктор философии Юйсян Се, наблюдал накопление поврежденных митохондрий в двигательных нервных волокнах мутантных животных. Это накопление присутствовало даже на ранних стадиях заболевания до появления явных симптомов.
«Мутантные мыши SOD1 являются наиболее изученными моделями БАС, которые у нас есть», — сказал д-р Шэн. «Эффекты очень похожи на симптомы, обнаруживаемые у людей».Snapin прикрепляет динеин к эндосомам через часть белка, называемую промежуточной цепью динеина (DIC). В мотонейронах спинного мозга от пораженных мышей команда доктора Шэна обнаружила, что измененный SOD1 связывается с ДВС и препятствует тому, чтобы Snapin делал это.
Увеличение количества снапина в этих нейронах на ранней бессимптомной стадии заболевания решило проблему и уменьшило накопление дефектных митохондрий. Это помогло мотонейронам выжить дольше и немного увеличило продолжительность жизни животных.
Это также замедлило потерю моторной координации, которая ухудшается у животных с мутацией SOD1 по мере отмирания мотонейронов.«Мы предлагаем новую механистическую связь, которая объясняет, почему мутант SOD1 нарушает транспорт эндосом», — сказал д-р Шэн. «Это может стать клеточной мишенью для будущей разработки ранних терапевтических вмешательств, когда двигательные нейроны еще можно спасти».Исследование доктора Шэна было первым в области исследований БАС, в котором изучается транспорт эндосом в культивируемых двигательных нейронах, взятых из моделей взрослых мышей, а не из мышиных эмбрионов. Другой первый автор исследования, Бин Чжоу, доктор философии, предпринял это технически сложное нововведение, потому что взрослые двигательные нейроны являются гораздо лучшей моделью для изучения таких заболеваний, как БАС, симптомы которых развиваются во взрослом возрасте.
«Используя взрослые двигательные нейроны из моделей мышей, мы обнаружили этот транспортный дефект», — сказал доктор Шэн. «Эта модель может быть полезна не только для изучения БАС, но и других заболеваний у взрослых, вызывающих нейродегенерацию».