Результаты могут помочь ученым точно настроить лекарства, которые воздействуют на микротрубочки для лечения рака и других заболеваний. Биофизик-теоретик риса Анатолий Коломейский и постдокторант Синь Ли сообщили о своих результатах в Journal of Physical Chemistry B.
Микротрубочки представляют собой цилиндры, состоящие из 13 белковых нитей, и являются одним из нескольких компонентов цитоскелета клетки. Моторные белки проходят по этим связкам, доставляя грузы в различные части клетки и выбрасывая мусор. Микротрубочки также участвуют в делении, движении и передаче сигналов.
Клетки постоянно строят, разрушают и перестраивают эти цилиндры и повторно используют молекулярные блоки, такие как Lego. «Одним из самых интересных явлений, связанных с микротрубочками, является эта динамическая нестабильность», — сказал Коломейский. «Когда вы смотрите на них в клетках или in vitro, они растут и растут и внезапно начинают сокращаться без каких-либо изменений внешних условий. Затем внезапно они начинают расти снова».Эта нестабильность важна для клеточных процессов. «Если клетка стабилизируется, она умирает», — сказал Коломейский, профессор химии, химической и биомолекулярной инженерии в Райс. Фактически, сказал он, цель многих лекарств, нацеленных на микротрубочки, — стабилизировать рост, чтобы клетка перестала функционировать, прежде чем она могла воспроизводиться.
По его словам, это важно в борьбе с раком.Микротрубочки считаются неподвижными, если образуются крышки, препятствующие их разборке. «Важная вещь, которую мы поняли, — это то, что динамика микротрубочек — как и когда она приближается к стационарному состоянию — может зависеть от начальных условий», — сказал Коломейский. «Если вы начнете с очень длинного полимерного семени, для достижения стационарного состояния потребуется больше времени, чем если бы вы начали с очень короткого семени».Семена образуются в центре организации микротрубочек клетки — центросоме. Нити микротрубочек собираются из субъединиц белков альфа и бета тубулина, которые образуют димеры.
Каждый из этих димеров связывает две молекулы гуанозинтрифосфата (ГТФ). Бета-тубулины могут избирательно (и обратимо) позволить ГТФ гидролизоваться; они потребляют воду, чтобы стать дифосфатом гуанозина (GDP).
Достигая своего стационарного состояния, которое может занять всего 10 секунд, микротрубочки находятся в постоянном движении — либо в состоянии «катастрофы» (сокращение), либо в состоянии «спасения» (роста) — пока они не будут закрыты.Димеры с ВВП легко выпадают из цепочки, но не могут выскочить из середины.
Поэтому, когда молекулы GTP на растущем конце не могут гидролизоваться, они эффективно закрывают нить. «Острова» GTP в середине также могут остановить происходящую катастрофу и позволить нити снова начать расти. Модели исследователей одиночных филаментов микротрубочек смогли предсказать, когда и как образуются негидролизованные островки субъединиц.
Исследователи изучили семена, которые содержат все субъединицы GTP или GDP, и обнаружили, что каждая из них сильно влияет на все фазы роста микротрубочек. Они определили, что там, где семя содержало только субъединицы GTP, все возможные конфигурации субъединиц возникали во время фазы роста, и скорость катастроф со временем увеличивалась, как это было видно в экспериментах. Обратное было верно для семян с субъединицами GDP, для которых частота катастроф вначале была большой и со временем уменьшалась.
Исследование является первым описанным продуктом программы, представленной Коломейским и Ли ранее в этом году, для анализа цитоскелета, включая актин и другие волокна, от молекулярного уровня до обнаружения механизмов, которые диктуют его поведение.По словам Коломейского, хорошей первой мишенью были микротрубочки, которые могут оставаться стабильными в течение минут или даже часов, потому что многие экспериментаторы рассматривали их рост, стабильность и растворение как односторонний процесс, и им было трудно объяснить признаки сокращения на этом пути. .Он сказал, что большинство теоретических исследований микротрубочек рассматривают только их стационарные состояния или предполагают, что разрушение микротрубочек произошло сразу. «При правильном описании этих явлений необходимо учитывать время», — сказал он. «Вы начинаете с небольшого полимерного семени и видите, как оно растет.
Это то, что мы сделали, и это дало нам первую теоретическую статью, которая дает полностью динамическое описание того, как растут микротрубочки».