Исследователи вызвали у мышей поведение, похожее на аутизм, за счет снижения уровня белка nSR100 (также известного как SRRM4), который важен для нормального развития мозга. Исследование, опубликованное в выпуске журнала Molecular Cell от 15 декабря, основано на предыдущей работе команд, которая показала, что белок nSR100 был снижен в мозгу аутичных людей.
Команды возглавляли профессора Бенджамин Бленкоу из Центра Доннелли Университета Торонто и Сабин Кордес из Департамента молекулярной генетики и Исследовательского института Луненфельда-Таненбаума Синайской системы здравоохранения.
«Ранее мы сообщали о связи между уровнем белка nSR100 и аутизмом. Но на этот раз мы показываем, что пониженный уровень этого белка действительно может быть причиной — это большое дело. «Просто снизив уровни nSR100 на 50 процентов, мы наблюдаем признаки аутичного поведения», — сказал Кордес.
Данные также предполагают, что nSR100 действует как центр, который направляет различные молекулярные ошибки, которые способствуют аутизму.
Аутизм, наиболее известный из-за измененного социального поведения, степень которого может сильно различаться, является распространенным неврологическим расстройством, которым страдает более одного процента населения. Хотя его происхождение является генетическим, конкретные причины известны лишь в небольшой части случаев, связанных с расстройством аутистического спектра (РАС).
Для большинства людей с диагнозом РАС причины их расстройства остаются неизвестными.
Исследование U of T предоставляет доказательства того, что белок nSR100 оказывает огромное влияние на социальное поведение и другие особенности аутизма. В мозге nSR100 действует как ключевой регулятор альтернативного сплайсинга — процесса, который генерирует удивительное разнообразие белков, строительных блоков клеток.
Белки закодированы в последовательности ДНК генов, но полезные инструкции разбиты и разделены некодирующей ДНК. Во время альтернативного сплайсинга некодирующие спейсеры сплайсируются, и сегменты, кодирующие белок, собираются вместе для создания готовой белковой матрицы. Но порядок, в котором инструкции по кодированию сшиваются вместе, может измениться, так что один ген может порождать множество белков.
Таким образом, клетки могут расширить свой набор белковых инструментов, чтобы значительно опередить количество генов. Поэтому неудивительно, что альтернативный сплайсинг особенно ярко выражен в мозге, где растущее разнообразие белков считается движущей силой удивительной сложности мозга.
Команда Бленкоу ранее обнаружила nSR100 и показала, что у многих аутичных людей он уменьшается. Это открытие предполагает, что аутизм может частично возникать из-за накопления неправильно сплайсированных белков в клетках мозга. В дальнейшем это может привести к ошибкам в мозговом соединении и аутистическому поведению.
На этот раз команды решили проверить, действительно ли дефицит nSR100 может вызывать аутизм.
Для этого Матье Кенель-Валлиер, аспирант, которым совместно руководили Бленкоу и Кордес, создал мышь-мутант, у которой отсутствует nSR100, чтобы изучить ее поведение.
Исследователи были поражены, обнаружив, что снижения уровня белка nSR100 только наполовину было достаточно, чтобы вызвать поведенческие признаки аутизма, включая избегание социальных взаимодействий и повышенную чувствительность к шуму. Мутантные мыши nSR100 также разделяли многие другие особенности аутизма с пациентами-людьми, такие как изменения в альтернативном сплайсинге и мозговом соединении.
Работа с аспирантом Захрой Даргай и профессором Мелани Вудин на факультете клеточной и системной биологии Университета Торонто, а также с доктором.
Мануэля Иримиа из Центра геномной регуляции в Барселоне, исследователи также смогли показать, что уровни nSR100 связаны с нейронной активностью. «Если у вас повышается нейронная активность, что имеет место при многих формах аутизма, программа альтернативного сплайсинга, контролируемая nSR100, нарушается, и это, вероятно, лежит в основе аутичного поведения», — сказал Кеснель-Валлиерес.
«Основная ценность мышей с дефицитом nSR100 заключается в том, что они могут объяснить другие причины аутизма и то, как они влияют на нейробиологию, сходясь на белке nSR100», — сказал Бленкоу, который также является профессором Департамента молекулярной генетики Университета штата Калифорния. «Наша модель мыши также послужит полезной площадкой для тестирования малых молекул, которые могут устранить дефицит nSR100 при аутизме», — добавил он.
"Вместо того, чтобы сосредотачиваться на отдельных мутациях, связанных с аутизмом, гораздо эффективнее идентифицировать регуляторные центры, такие как nSR100. «В будущем, если вы немного увеличите этот белок у аутичных пациентов, вы сможете улучшить некоторые поведенческие расстройства», — сказал Кордес.