Такая информация жизненно важна для помощи в клиническом ведении и генетическом консультировании при этом сложном заболевании, которое может быть вызвано более чем 3000 различными мутациями, обнаруженными в каждой части этого большого гена NF1. Это показывает потенциальную потребность в усилении надзора за заболеваниями пациентов с миссенс-мутациями в этом кластере, в частности, кодонов с 844 по 848.Исследователи обнаружили, что люди с такими мутациями часто имеют доброкачественные опухоли периферических нервов или спинного мозга, опухоли зрительного нерва и аномалии скелета. У них также есть высокая предрасположенность к развитию злокачественных новообразований по сравнению с общей популяцией нейрофиброматоза.
Миссенс-мутация — это изменение одного нуклеотида в ДНК, в результате которого образуется кодон для другой аминокислоты в белке, созданном геном. Белок, кодируемый NF1, представляет собой цепочку из 2818 аминокислот, которая складывается в форму белка.
Хотя ген NF1 был клонирован в 1990 году, клеточные функции, выполняемые огромным многодоменным белком, кодируемым этим геном и называемым нейрофибромином, до сих пор не полностью изучены. Таким образом, конкретная функция кодонов NF1 844-848 до сих пор остается неизвестной.
Это новое исследование является лишь четвертой ассоциацией между конкретными мутациями и специфическими симптомами, обнаруженными при нейрофиброматозе типа 1. Такая ассоциация известна как корреляция генотип-фенотип.Обнаружение этих корреляций важно, потому что в большинстве случаев невозможно предсказать, будет ли заболевание у пациентов легким или тяжелым, когда впервые появляется нейрофиброматоз 1 типа, часто только с отметинами на коже кофе с молоком у младенцев. По мере взросления пациенты демонстрируют широкую клиническую изменчивость, особенно в начале полового созревания, когда у многих развиваются доброкачественные опухоли кожи, называемые нейрофибромами, которые прорезываются в виде бугорков по всему телу.Пациенты сильно различаются по своим симптомам, которые могут включать веснушки возле кожных складок, узелки в глазах, опухоли вдоль зрительного нерва, пороки сердца, аномалии костей, задержку развития, умственную отсталость и проблемы с обучением.
«Для людей важно знать, что может случиться», — сказал Мессиан. «Когда ребенок рождается с нейрофиброматозом 1 типа, пятна кофе с молоком появляются вскоре после рождения. Но другие проблемы, в частности, развитие нейрофибром кожи, обычно появляются в период полового созревания. Если существует корреляция генотип-фенотип для определенного мутации, это поможет этим семьям иметь некоторое представление о том, что принесет будущее, и поможет семьям справиться с болезнью ».Массивные усилия Чтобы найти корреляции, Мессиан и ее команда собирают подробную клиническую информацию обо всех симптомах, обнаруженных у каждого из пациентов с нейрофиброматозом, мутации которых были идентифицированы в ходе клинических испытаний в лаборатории медицинской геномики UAB.
Данные сравниваются с большими клиническими когортами, о которых ранее сообщалось в литературе, а также с внутренним набором данных Лаборатории медицинской геномики по более чем 8100 неродственным пациентам с положительными мутациями.Первоначальная характеристика 78 человек в когорте лаборатории медицинской геномики с мутациями, затрагивающими аминокислоты 844-848, привела к выявлению корреляции генотипов, и исследование было расширено, чтобы включить еще 84 человека из сотрудничающих центров. В этом исследовании, опубликованном в Американском журнале генетики человека, приняли участие 75 исследователей и клиницистов из 46 больниц и университетов США, Бельгии, Италии, Испании, Нидерландов, Великобритании, Австралии, Бразилии, Канады, Израиля и Сингапура.
В исследование были включены 129 неродственных людей, которые первыми в своей семье заболели этим заболеванием, так называемые пробанды, и 33 пострадавших родственника.Нейрофиброматоз 1 типа — распространенное генетическое заболевание с очень разнообразными симптомами, которое встречается у одного из каждых 2000–3000 рождений. Калейдоскоп клинических признаков нейрофиброматоза 1 типа отражается множеством различных мутаций в гене NF1.
Лаборатория медицинской геномики UAB собрала ДНК и выявила патогенные мутации у более чем 8100 неродственных пациентов с нейрофиброматозом 1 типа. Они включают более 3000 различных мутаций, а спектр мутаций включает микроделеции, делеции или дупликации одного или нескольких экзонов, мутации со сдвигом рамки считывания и бессмысленные мутации, а также сплайсинговые или миссенс-мутации.Миссенс-мутации, затрагивающие кодоны 844-848 в гене NF1, обнаруживаются примерно у 0,8% пробандов с положительной мутацией в когорте UAB MGL. Хотя до сих пор было зарегистрировано только четыре группы повторяющихся мутаций с четкими корреляциями генотип-фенотип, каждая из которых затрагивает лишь небольшой процент людей, пораженных NF1, вместе они затрагивают от 5 до 10 процентов популяции нейрофиброматоза 1 типа.
Хотя это уже значительная часть пациентов, Мессиан сказал, что «поверхность только поцарапана».Несмотря на то, что настоящее исследование предполагает потенциальную потребность в усилении надзора за заболеваниями у людей с миссенс-мутациями, затрагивающими аминокислоты 844-848, оно также может предвещать потенциал для персонализированной медицины, основанной на генотипе.
Возобновление интереса к корреляциям генотип-фенотип необходимо для достижения своевременного развертывания дополнительных корреляций, а это потребует тесного сотрудничества между клиницистами NF1 и молекулярными генетиками.