Диабет 2 типа поражает более 300 миллионов человек во всем мире, и его распространенность быстро растет. Изменения в образе жизни и существующие лекарства замедляют прогрессирование болезни, но многие пациенты не получают адекватных медицинских услуг.
Первым шагом к разработке новой терапии является обнаружение и проверка «лекарственной мишени» — человеческого белка, который, если он активирован или подавлен, приводит к профилактике и лечению заболевания.Настоящее исследование открывает новые горизонты в исследованиях диабета 2 типа и направляет дальнейшие терапевтические разработки при этом заболевании.
В новом исследовании исследователи описывают генетический анализ 150 000 пациентов, показывающий, что редкие мутации в гене под названием SLC30A8 снижают риск диабета 2 типа на 65 процентов. Результаты были замечены у пациентов из нескольких этнических групп, что позволяет предположить, что лекарство, имитирующее эффект этих мутаций, может иметь широкое применение во всем мире. Ранее было показано, что белок, кодируемый SLC30A8, играет важную роль в секретирующих инсулин бета-клетках поджелудочной железы, и было известно, что общий вариант этого гена незначительно влияет на риск диабета 2 типа. Однако ранее было неясно, будет ли ингибирование или активация белка лучшей стратегией для снижения риска заболевания — и насколько большого эффекта можно ожидать.
«Эта работа подчеркивает, что генетика человека — это не только инструмент для понимания биологии: она также может дать важную информацию для открытия новых лекарств, решая один из самых сложных и важных вопросов — зная, какие цели следует преследовать», — сказал соавтор исследования Дэвид Альтшулер. , заместитель директора и главный научный сотрудник Института Броуда и профессор Гарвардской медицинской школы в Массачусетской больнице общего профиля.Использование генетики человека для выявления защитных мутаций имеет большой потенциал. Было обнаружено, что мутации в гене CCR5 защищают от заражения ВИЧ, вируса, вызывающего СПИД; разработаны препараты, блокирующие белок CCR5. Подобная защитная ассоциация при сердечных заболеваниях положила начало гонке за открытием новых препаратов, снижающих уровень холестерина, когда было обнаружено, что мутации в гене PCSK9 снижают уровень холестерина и риск сердечных заболеваний.
Новое исследование диабета 2 типа, которое появится на этой неделе в Nature Genetics, предполагает, что CCR5 и PCSK9, вероятно, только начало, но потребуется большое количество образцов и тщательное изучение, чтобы найти дополнительные гены с аналогичными защитными свойствами.Исследование Nature Genetics выросло из исследовательского партнерства, начатого в 2009 году с участием Института Броуд, Массачусетской больницы общего профиля, Pfizer Inc. и Диабетического центра Лундского университета в Швеции, целью которого было найти мутации, снижающие риск развития диабета 2 типа. . Исследовательская группа отобрала людей с серьезными факторами риска диабета, такими как пожилой возраст и ожирение, которые никогда не заболевали этой болезнью и на самом деле имели нормальный уровень сахара в крови. Они сосредоточились на наборе генов, ранее идентифицированных как играющих роль в диабете 2 типа, и использовали секвенирование следующего поколения (тогда новая технология) для поиска редких мутаций.
Команда определила генетическую мутацию, которая, по-видимому, отменяет функцию гена SLC30A8 и которая была обнаружена у людей, не страдающих диабетом, изучаемых в Швеции и Финляндии. Защита оказалась неожиданной, потому что исследования на мышах показали, что мутации в SLC30A8 могут иметь противоположный эффект — увеличивать, а не уменьшать риск диабета 2 типа. Однако, поскольку эта конкретная генетическая вариация была чрезвычайно редкой за пределами Финляндии, оказалось трудно получить дополнительные доказательства, подтверждающие первоначальное открытие, сделанное командой Broad / MGH / Pfizer Inc./Lund.
Затем, в 2012 году, эти неопубликованные результаты были переданы специалистам deCODE genetics, которые обнаружили вторую мутацию в исландской популяции, которая также, по-видимому, отменяет функцию гена SLC30A8. Эта мутация независимо снижает риск диабета 2 типа, а также снижает уровень сахара в крови у людей, не страдающих диабетом, без каких-либо очевидных негативных последствий.«Это открытие подчеркивает, чего можно достичь, если эксперты по генетике человека по обе стороны Атлантики объединятся, чтобы применить свое мастерство к популяциям основателей, что позволит нам находить редкие мутации с большим влиянием на риск заболевания», — сказала Кари Стефансон, генеральный директор deCODE genetics. .Наконец, команда задалась вопросом, ограничиваются ли эффекты защитных мутаций SLC30A8 двумя мутациями, обнаруженными в популяциях в Финляндии и Исландии. В рамках финансируемого Национальным институтом здравоохранения проекта T2D-GENES под председательством Майка Бёнке из Мичиганского университета Институт Броуда выполнил секвенирование 13000 образцов, взятых из разных этнических групп.
Проект T2D-GENES присоединился к сотрудничеству, обнаружил еще десять мутаций в том же гене и снова увидел защитный эффект. Объединение всех результатов подтвердило, что наследование одной копии дефектной версии SLC30A8 привело к снижению риска диабета на 65 процентов.«Благодаря этому партнерству мы смогли идентифицировать генетические мутации, связанные с потерей функции генов, которые защищают от диабета 2 типа», — сказал Тим Рольф, вице-президент и главный научный сотрудник отдела сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Исследования эндокринных заболеваний в компании Pfizer Inc. «Такие генетические ассоциации обеспечивают важную новую информацию о патогенезе диабета, потенциально ведущую к открытию мишеней для лекарств, что может привести к созданию нового лекарства».
В лабораторных экспериментах члены команды Альтшулера показали, что защитные мутации нарушают нормальную функцию белка, кодируемого SLC30A8, известного как ZnT8. Белок ZnT8 транспортирует цинк в бета-клетки, продуцирующие инсулин, где цинк играет ключевую роль в кристаллизации инсулина. Остается неизвестным, как именно снижение функций ZnT8 играет защитную роль.Работа представляет собой плоды международного сотрудничества исследователей из Broad Institute, MGH, Pfizer Inc., Лундского университета, deCODE genetics и консорциума T2D-GENES, в который входят многие университеты и больницы по всему миру.
«В этом замечательном сотрудничестве участвовало множество партнеров, которые полностью посвятили себя разработке методов лечения диабета 2 типа», — сказал Альтшулер. «Удивительно видеть, чему можно научиться, когда все работают вместе».