Результаты были опубликованы в журнале Clinical Cancer Research.Когда таргетные методы лечения впервые были одобрены для лечения рака, они были провозглашены потенциальным «лекарством» от различных типов рака и приемлемой альтернативой химиотерапии, поскольку они были разработаны для нацеливания на мутации, ответственные за рак, при сохранении здоровых, немутированных клеток. . В случае меланомы ген BRAFV600E / K казался особенно многообещающей мишенью, поскольку ген мутирован примерно в 40-50 процентах всех случаев меланомы.
Однако, хотя пациенты с этими мутациями, которые получают препараты, предназначенные для борьбы с мутациями BRAF, действительно живут немного дольше, у них часто возникают рецидивы в течение нескольких месяцев после лечения.«Когда-то мы думали, что таргетная терапия может быть« волшебной пулей »для лечения рака, но со временем мы узнали, что это просто не так, особенно в отношении ингибиторов BRAF для лечения меланомы», — сказал Рассел Кауфман, доктор медицины, Почетный президент Института Вистар и ведущий автор исследования. «Мы сочли важным изучить микросреду опухоли, чтобы дать одно возможное объяснение того, почему пациенты становятся устойчивыми к таргетной терапии, чтобы принимать решения о лечении и, возможно, прийти к лучшим и более эффективным методам лечения».Кауфман и его исследовательская группа решили сосредоточиться на макрофагах, типе белых кровяных телец, которые иммунологи прозвали «Pac Man», потому что они ходят и «поедают» различные типы клеточного мусора, как и персонаж аркады. Макрофаги являются наиболее распространенными воспалительными клетками при меланомах, и их присутствие обратно коррелирует с исходом для пациента на всех стадиях заболевания.
Макрофаги, связанные с меланомой, были связаны с прогрессированием рака несколькими способами, но их роль в устойчивости к ингибиторам BRAF не была должным образом определена до этого исследования.Клетки меланомы и макрофаги оценивали с использованием системы сокультивирования клеток in vitro и ряда аналитических процедур для определения уровней пролиферации рака и гибели клеток. Исследователи также использовали две доклинические модели на мышах, чтобы определить, действительно ли использование макрофагов в качестве мишеней может повысить эффективность ингибиторов BRAF.
Исследователи обнаружили, что ингибиторы BRAF активируют путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) в макрофагах. Этот путь используется клетками, чтобы помочь рецепторам на поверхности клетки общаться с ДНК внутри клетки для производства белков.
В этом случае активация пути приводит к выработке фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), сигнального белка, тесно связанного с ростом опухоли, поскольку он способствует образованию кровеносных сосудов, необходимых опухолям для выживания. VEGF, продуцируемый в макрофагах, в свою очередь, активирует путь MAPK в клетках меланомы, тем самым стимулируя рост раковых клеток.Обладая этой информацией, исследователи обнаружили, что блокирование пути MAPK или передачи сигналов VEGF, по-видимому, обращает вспять резистентность, опосредованную макрофагами. Нацеливание на макрофаги также увеличивало противоопухолевую активность ингибиторов BRAF на моделях опухолей мышей и людей.
И наоборот, наличие макрофагов в меланомах могло предсказать более ранний рецидив после лечения.«Это исследование дает нам важное представление о побочных эффектах, которые эти ингибиторы могут оказывать на пациентов», — сказал Кауфман. «С помощью этой информации мы определили, насколько важным может быть один из этих нецелевых эффектов, и отсюда мы можем решить, будет ли правильным подходом нацеливаться на сами макрофаги или разработать новые ингибирующие BRAF препараты, которые не активировать макрофаги ".