«Наш подход к редактированию генов основан на известных преимуществах наследственной устойчивости гемоглобина плода», — сказал Митчелл Дж. Вайс, доктор медицинских наук, председатель отделения гематологии Сент-Джуда и один из ведущих авторов исследования. «В течение некоторого времени было известно, что люди с генетическими мутациями, которые постоянно повышают уровень гемоглобина плода, устойчивы к симптомам серповидноклеточной анемии и бета-талассемии, генетическим формам тяжелой анемии, которые распространены во многих регионах мира. Мы обнаружили способ использовать редактирование генов CRISPR для получения аналогичных преимуществ ».Гемоглобин плода и взрослого человека — это две разные молекулярные формы основной молекулы, переносящей кислород в красных кровяных тельцах.
Гемоглобины состоят из различных комбинаций четырех молекулярных субъединиц. Серповидно-клеточная анемия и бета-талассемия вызываются мутациями в гене, кодирующем субъединицу, экспрессирующуюся у взрослых, называемую «бета». Заболевание становится очевидным после рождения, когда повышается уровень гемоглобина взрослого и снижается уровень гемоглобина плода. Эти мутации могут влиять на выживаемость эритроцитов и препятствовать доставке кислорода к тканям, вызывая нарушение функции различных органов с разрушительными последствиями для пациентов.
В гемоглобине плода отсутствуют бета-субъединицы, а вместо этого есть гамма-субъединицы. Таким образом, бета-талассемия или мутации, связанные с серповидно-клеточной анемией, которые нарушают производство или функцию бета-субъединицы, не вызывают проблем с гемоглобином плода, который может эффективно переносить кислород у взрослых.Специалистам уже давно известно, что ингибирование или обратное переключение субъединиц гемоглобина с гамма-бета может повысить уровень гемоглобина плода у взрослых и значительно облегчить изнурительные симптомы бета-талассемии или серповидно-клеточной анемии.
«Наша работа определила потенциальную ДНК-мишень для терапии, опосредованной редактированием генома, и предлагает доказательство принципа возможного подхода к лечению серповидно-клеточной анемии и бета-талассемии», — добавил Вайс. «Мы смогли отрезать эту ДНК-мишень с помощью CRISPR, удалить короткий сегмент в« контрольном участке »ДНК, который стимулирует переключение гамма-бета, и снова соединить концы, чтобы обеспечить устойчивое повышение уровня гемоглобина плода у взрослых. красные кровяные клетки." Когда ученые отредактировали ДНК кроветворных стволовых клеток, полученных от пациентов с серповидно-клеточной анемией, они смогли активировать эти гены и произвести эритроциты, у которых было достаточно гемоглобина плода, чтобы быть здоровыми.Недавно ученые использовали несколько подходов к редактированию генов для манипулирования кроветворными стволовыми клетками для возможного лечения серповидно-клеточной анемии и бета-талассемии, включая исправление конкретных вызывающих заболевание мутаций и другие стратегии для ингибирования переключения гамма-бета. Все эти подходы остаются неопробованными на пациентах.
«Наши результаты представляют собой дополнительный подход к этим существующим инновационным стратегиям и выгодно отличаются с точки зрения уровней гемоглобина плода, производимого нашей экспериментальной системой», — сказал Вайс. Использование редактирования генома для восстановления наследственной устойчивости гемоглобина плода является привлекательной возможностью, потому что этого можно относительно легко добиться с помощью современных технологий. Известно, что заболевание является доброкачественным у людей, которые наследуют аналогичные естественные мутации.На данном этапе ученые подчеркивают, что еще слишком рано начинать клинические испытания нового подхода к редактированию генов.
Исследователи хотят еще больше усовершенствовать процесс редактирования генов и провести другие эксперименты, чтобы свести к минимуму потенциально опасные мутации вне мишени, прежде чем будут рассматриваться клинические испытания на людях. Кроме того, будет важно сравнить различные подходы лицом к лицу, чтобы определить, какой из них наиболее безопасен и эффективен.