В исследовании участвовали пять мужчин с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, связанным с Х-хромосомой (SCID-X1), также известным как болезнь пузыря. Все они проходили лечение в NIAID. Это наследственное заболевание включает мутацию в гене IL2RG, которая поражает мужчин и встречается у 1 из каждых 50 000–100 000 живорождений, в результате чего иммунная защита практически отсутствует.
«Это исследование демонстрирует, что генная терапия лентивирусом в сочетании с кондиционированием бусульфаном может восстановить иммунную систему и привести к широкому иммунитету у молодых людей с этим разрушительным заболеванием», — сказал соавтор исследования Брайан Соррентино, доктор медицины, член St. Иудейское отделение гематологии.
Этот вектор, модернизированный лентивирус, который используется для доставки правильной копии мутантного гена в кроветворные стволовые клетки пациентов, был разработан и произведен в Сент-Джуде.«Несмотря на то, что необходим дополнительный клинический опыт и последующее наблюдение, эти многообещающие результаты предполагают, что генную терапию следует рассматривать как раннее лечение пациентов, чтобы минимизировать или предотвратить опасное для жизни повреждение органов, которое происходит, когда терапия трансплантации костного мозга не может обеспечить достаточный иммунный ответ », — сказал Соррентино.
Первым и соответствующим автором исследования является Сук Си Де Рэвин, доктор медицинских наук, NIAID. Соавтором-корреспондентом является Гарри Малек, доктор медицины из NIAID.Возраст пациентов в этом исследовании безопасности и эффективности составлял от 7 до 23 лет.
Все они страдали хроническими вирусными инфекциями и другими проблемами со здоровьем, связанными с SCID-X1, после того, как одна или несколько пересадок костного мозга не смогли полностью скорректировать их иммунную функцию. Как и у двух третей пациентов с SCID-X1, участникам исследования не хватало сопоставимого по тканям брата или сестры, который мог бы служить донором гемопоэтических стволовых клеток. Вместо этого они получили кроветворные стволовые клетки без какой-либо химиотерапии или миелоидного кондиционирования от родительского донора, который предоставил только частичное генетическое соответствие.Клинические испытания включали ряд нововведений в области генной терапии SCID-X1, в том числе первое использование лентивирусного вектора и оптимизированную стабильную производственную систему, которая увеличила поставку вектора.
В вектор включены новые функции, предназначенные для повышения безопасности и эффективности. Исследование также ознаменовало первое использование химиотерапевтического препарата бусульфан в генной терапии SCID-X1, чтобы помочь генно-скорректированным стволовым клеткам восстановиться и стать функциональными после повторного введения пациентам с SCID-X1.Спустя более двух лет после прохождения генной терапии первые два пациента вырабатывали больший процент иммунных клеток, включая Т, В и естественные клетки-киллеры, с исправленным геном. Генная терапия также восстановила выработку антител в ответ на вакцинацию.
Процент иммунных клеток с исправленным геном составлял от 13 до 55 процентов Т-клеток до 38 процентов В-клеток, от 56 до 76 процентов NK-клеток и от 9 до 10 процентов стволовых клеток костного мозга. Такой высокий уровень генетической коррекции во всех различных типах клеток крови не был достигнут в предыдущих исследованиях генной терапии для SCID-X1.Здоровье пациентов также улучшилось, поскольку их хронические вирусные инфекции разрешились, и они прибавили в весе, поскольку улучшилось всасывание белка. У одного пациента также уменьшились обезображивающие бородавки.
Оба закончили пожизненную иммуноглобулиновую терапию. Несмотря на улучшения, один пациент умер от ранее существовавшего повреждения легких более чем через два года после получения генной терапии, что подчеркивает важность более раннего вмешательства до того, как произойдет необратимое повреждение органа.
Кроме того, многообещающие уровни нормального гена от генной терапии, увеличивающиеся в нескольких типах иммунных клеток, были зарегистрированы у трех других исследуемых пациентов через шесть-девять месяцев после генной терапии.Результаты по безопасности также были обнадеживающими. Также не было указаний на возможную пролиферацию предраковых клеток. «Лентивирусный вектор имеет конструктивные особенности, включая генетические инсуляторы, блокирующие активацию соседних генов, что делает его принципиально более безопасным», — сказал Соррентино.Между тем, Сент-Джуд начал испытание генной терапии с использованием того же лентивирусного вектора и кондиционирования бусульфана для недавно идентифицированных младенцев с SCID-X1, у которых отсутствует генетически подобранный родственный донор кроветворных стволовых клеток. «Основываясь на преимуществах для здоровья и безопасности пожилых пациентов, о которых сообщалось в этом исследовании, мы надеемся, что эта новая генная терапия поможет улучшить работу иммунной системы и преобразить жизнь молодых пациентов с этим разрушительным заболеванием», — сказал Соррентино, который возглавляет это исследование с Эвелиной.
Мамкарц, доктор медицины, ассистент отделения трансплантации костного мозга и клеточной терапии Св. Иуды.