Команда Массачусетского технологического института обнаружила, что быстрая эволюция вирусов гриппа частично зависит от их способности захватывать некоторые из клеточных механизмов инфицированной клетки-хозяина — в частности, группу белков, называемых шаперонами, которые помогают другим белкам складываться в правильную форму. Когда вирусы не могли получить помощь от этих шаперонов, они не развивались так быстро, как когда они могли получить обширную помощь от шаперонов хозяина.
Более того, конкретные эволюционные траектории, по которым следуют отдельные белки гриппа, зависят от активности шаперонов хозяина.По словам Мэтью Шоулдерса, доцента химии по развитию карьеры в Массачусетском технологическом институте, Мэтью Шоулдерс (Matthew Shoulders), доцент химии по развитию карьеры Уайтхеда, может помочь предотвратить развитие устойчивости вирусов гриппа к существующим лекарствам и вакцинам.
«Относительно легко создать лекарство, убивающее вирус, или антитело, которое останавливает распространение вируса, но очень сложно создать лекарство, от которого вирус не ускользнет сразу после того, как вы начнете его использовать», — говорит Шоулдерс. «Наши данные предполагают, что в какой-то момент в будущем нацеливание на шапероны хозяина может ограничить способность вируса развиваться и позволить нам убивать вирусы до того, как они станут устойчивыми к лекарствам».Шоулдерс — старший автор исследования, проведенного совместно с Леонидом Мирным, профессором физики Массачусетского технологического института; и Юй-Шань Линь, профессор Университета Тафтса. Анжела Филлипс, аспирантка Массачусетского технологического института и аспирант Национального научного фонда, является ведущим автором статьи, опубликованной в журнале eLife 26 сентября.
Небольшая помощьВирусы гриппа несут восемь сегментов генома, все кодируемые РНК. Особый интерес для исследователей гриппа представляет ген белка гемагглютинина, который отображается на поверхности вирусной оболочки и взаимодействует с клетками инфицированного хозяина.
Большинство вакцин против гриппа нацелены на этот белок, но эти вакцины необходимо обновлять каждый год, чтобы не отставать от способности белка быстро развиваться.Однако такая быстрая эволюция создает проблемы и для самих вирусов. Когда белки мутируют, они могут потерять способность складываться в форму, которую им необходимо принимать для выполнения своей функции.
Предыдущие исследования, такие как новаторская работа покойной Сьюзан Линдквист, профессора биологии Массачусетского технологического института, показали, что у многих организмов эволюция эндогенных белков зависит от способности шаперонов этого организма помогать складываться мутировавшим белкам.В этом исследовании команда Массачусетского технологического института изучала, могут ли вирусы использовать белки-шапероны своего хозяина, чтобы помочь в собственной эволюции.«Известно, что вирусные белки взаимодействуют с шаперонами хозяина, поэтому мы подозревали, что это взаимодействие может иметь большое влияние на то, какие эволюционные пути доступны вирусу», — говорит Шоулдерс.Чтобы проверить свою гипотезу, исследователи создали один набор клеток с низкой активностью сворачивания белка, ингибируя ключевой белок-шаперон, называемый белком теплового шока 90 (Hsp90).
В другом наборе клеток они использовали химико-генетические методы, ранее разработанные Shoulders, для повышения уровней многочисленных шапероновых белков, создавая клеточную среду с высокой активностью сворачивания белков.Исследователи заразили оба набора клеток, а также группу клеток с нормальным уровнем шаперонов, штаммом гриппа, а затем позволили вирусу развиваться на протяжении почти 200 поколений.
Они обнаружили, что вирус действительно развивался быстрее в клетках с более высокими уровнями шаперонов, чем в клетках с ингибированными белками-шаперонами.«Это открытие предполагает, что грипп будет приобретать новые черты, которые могут быть полезны для него, быстрее, когда у вас активирована реакция теплового шока, и медленнее, когда у вас подавлены ключевые шапероны», — говорит Шоулдерс.Блокирование путей эвакуацииИсследователи также идентифицировали определенные белки, которые имеют тенденцию становиться более мутированными в клетках с большим количеством шаперонов.
Один из них — это белок гемагглютинин, а другой — фермент под названием PA, который представляет собой тип РНК-полимеразы, которая помогает вирусу копировать его гены. Команда также определила определенные аминокислоты в этих белках, которые с большей вероятностью будут мутировать в различных средах сворачивания белков.Исследователи говорят, что борьба с этим явлением может предложить способ замедлить вирусную эволюцию и замедлить уход от существующих лекарств и вакцин.
Многие ингибиторы шаперонов уже существуют, а некоторые сейчас проходят клинические испытания для лечения рака и некоторых вирусных инфекций. Новые данные предполагают, что лечение пациентов препаратом, ингибирующим шаперон, вместе с другой противовирусной терапией, такой как лекарство или вакцина, может помочь гарантировать, что у вируса не появится резистентность к терапевтическому препарату.Исследователи полагают, что это явление, вероятно, также встречается у других вирусов, и сейчас они изучают ВИЧ, еще один вирус, который быстро мутирует. Они также планируют изучить, как способность клетки-хозяина сворачивать белок может повлиять на развитие устойчивости к противовирусным препаратам или антителам, используя терапевтические средства, к которым циркулирующие вирусы уже устойчивы.
«Мы можем резюмировать давление окружающей среды, такое как противовирусные препараты, в лаборатории, в контексте различных условий сворачивания белка хозяина, и посмотреть, есть ли большое влияние. Наши данные предполагают, что оно будет, но мы должны действительно проверить это, "Плечи говорит.