Исследование решает загадку 50-летней давности о том, как эти мутации, которые естественным образом переносятся небольшим процентом людей, действуют и изменяют экспрессию человеческих генов.Исследование, проведенное международной группой под руководством ученого из UNSW профессора Мерлина Кроссли, опубликовано в журнале Nature Genetics.«Наш новый подход можно рассматривать как предшественник« органической генной терапии »для ряда распространенных наследственных заболеваний крови, включая бета-талассемию и серповидно-клеточную анемию», — говорит профессор Кроссли, который также является заместителем вице-канцлера UNSW по академическим вопросам.«Он органический, потому что в клетки не вводится новая ДНК; скорее, мы создаем естественные доброкачественные мутации, которые, как известно, полезны для людей с такими заболеваниями.
«Это должно оказаться безопасным и эффективным лечением, хотя потребуются дополнительные исследования, чтобы превратить процессы в эффективные методы лечения».Люди с талассемией или серповидноклеточной анемией имеют дефектный взрослый гемоглобин — жизненно важную молекулу, которая улавливает кислород в легких и переносит его по всему телу — и им требуется пожизненное лечение переливаниями крови и лекарствами.
Однако у некоторых людей с этими заболеваниями симптомы уменьшаются, потому что они также несут мутации, которые включают ген, производящий гемоглобин плода, который компенсирует их поврежденный гемоглобин взрослого.«Ген гемоглобина плода естественным образом заглушается после рождения.
В течение 50 лет исследователи яростно конкурировали, чтобы выяснить, как его выключить, чтобы его можно было снова включить», — говорит профессор Кроссли."Наше исследование, которое является кульминацией многолетней работы, решает эту загадку.«Мы обнаружили, что два гена, названные BCL11A и ZBTB7A, отключают ген гемоглобина плода, связываясь непосредственно с ним. И полезные мутации работают, нарушая два сайта, где эти два гена связываются».
«Это знаменательное открытие не только способствует нашему пониманию того, как регулируются эти глобиновые гены. Это означает, что теперь мы можем переключить наше внимание на разработку методов лечения этих генетических заболеваний с использованием CRISPR для нацеливания на точные изменения в геноме», — говорит профессор Кроссли.Последние открытия были инициированы тремя аспирантами Кроссли в течение пяти лет. Соавтор исследования и аспирант UNSW Габриэлла Мартин обнаружила, что BCL11A, который, как уже было известно, выключает ген гемоглобина плода, связывается непосредственно с ним.
Соавтор исследования, доктор Бик Винерт, сейчас работающая в отделе одного из создателей CRISPR, профессора Дженнифер Дудна из Калифорнийского университета в Беркли, идентифицировала второй ген-репрессор, ZBTB7A.Лу Ян, аспирант UNSW, получивший стипендию Совета Китая, разработал новый метод, который впервые позволил визуализировать связывание белков с геном гемоглобина плода.Д-р Алистер Фаннелл, в прошлом научный сотрудник UNSW, занимавшийся постдокторской диссертацией, который инициировал этот проект, в настоящее время является успешным руководителем группы, работающей над редактированием генов в Институте биомедицинских наук Альтиус в Сиэтле.В состав группы также вошли эксперты по биоинформатике Манан Шах и доктор Джон Бурдах, а также японские исследователи Ре Курита и доктор Юкио Накамура.
Научный сотрудник UNSW доктор Кейт Куинлан помогла руководить проектом. Исследования опирались на передовой опыт Центра геномики Рамачотти при Университете Южного Уэльса.
Результаты австралийской команды были впервые представлены на международной конференции в Асиломаре, Калифорния, 18 месяцев назад, и гонка между UNSW и другими лабораториями в мире завершилась публикацией исследования UNSW в журнале Nature Genetics.Серповидно-клеточная анемия и бета-талассемия — наиболее распространенные генетические нарушения с одним геном в мире, затрагивающие миллионы людей и требующие огромных затрат для систем здравоохранения.
Эти изнуряющие наследственные заболевания широко распространены в регионах, где малярия присутствовала, сейчас или в прошлом, включая Юго-Восточную Азию, южный Китай и Индию, Южную Америку, Африку, Средиземноморье и Ближний Восток. Они также встречаются в других странах, таких как Австралия и США, из-за миграции населения с течением времени.Гены глобина, пожалуй, лучше всего изучены из всех генов человека, с этими условиями работали всемирно известные ученые и некоторые из самых конкурентоспособных лабораторий по всему миру.Нобелевский лауреат Линус Полинг был первым, кто определил, что серповидно-клеточная анемия возникает из-за изменения аминокислоты в белке.
Двойной лауреат Нобелевской премии Фред Сэнджер принимал участие в выявлении генетической мутации, вызвавшей это заболевание, — первой человеческой мутации, понятной на молекулярном уровне.Строение белка гемоглобина определил другой лауреат Нобелевской премии Макс Перуц.
А Фрэнсис Коллинз, возглавлявший проект «Геном человека», впервые описал некоторые мутации, проанализированные в текущей работе, более четырех десятилетий назад.