Это представление об основной природе Fragile X было подкреплено серией исследований, опубликованных 7 августа в журнале Current Biology.Исследование было проведено группой исследователей из лаборатории Броди в Университете Вандербильта — Кендал Броуди, профессор нейробиологии Стивенсона, научный сотрудник Калеб Долл и аспирант Доминик Вита — которые использовали ряд новейших методов. чтобы задокументировать эффекты, которые отсутствие критического белка, вызванного синдромом, называемого Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP), оказывает на развитие мозга и нервной системы модели болезни дрозофилы.
(Drosophila — это вид плодовой мухи, который биологи изучают более века, который служит ценной научной моделью для изучения развития, нейробиологии и генетических заболеваний человека, включая Fragile X.)«Наше исследование подтверждает, что белок Fragile X необходим для улучшения способности мозга обрабатывать сенсорную информацию. Мозг людей с синдромом выглядит совершенно нормально. Они могут ходить, разговаривать и жевать жвачку, но не на пике возможностей», — сказал Броуди. . «В настоящее время вкладываются большие средства в поиск лекарств для лечения детей старшего возраста и взрослых с Fragile-X, но эти усилия вряд ли будут эффективными. Как показывают наши исследования, отсутствие FMRP в этот критический период развития вызывает значительные и долгосрочные изменения в том, как устроен мозг.
Вместо этого нам нужно больше сосредоточиться на улучшении и внедрении методов раннего обнаружения. Ряд исследований показал, что детей с ломкой X можно эффективно лечить с помощью поведенческой терапии, если это необходимо. начали в возрасте от 12 до 18 месяцев ".
В течение некоторого времени ученые знали, что Fragile X вызывается мутацией в гене, называемом Fragile X Mental Retardation 1, обнаруженном в X-хромосоме. Этот ген обычно вырабатывает FMRP, который играет ключевую роль в создании и поддержании связей между мозгом и периферической нервной системой, особенно на ранних стадиях развития. Синдром ломкой Х-хромосомы возникает, когда мутация не позволяет гену производить достаточное количество FMRP. У женщин меньше шансов получить синдром, потому что они имеют две Х-хромосомы и, как правило, обладают резервным источником белка.
У мужчин только одна Х-хромосома, и поэтому они более восприимчивы к заболеванию.Многие структурные дефекты, вызванные нехваткой белка, со временем исчезают, но проблемы, которые они создают, сохраняются. «Проблема, которая преследует нас на протяжении десятилетий, заключается в том, когда именно требуется белок Fragile X и что именно он делает», — сказал Броуди. «Он присутствует в мозге в относительно больших количествах на раннем этапе развития, но затем его концентрация резко падает. Многие структурные дефекты, вызванные нехваткой белка, со временем исчезают, но проблемы, которые они создают, сохраняются».Чтобы пролить новый свет на этот вопрос, исследователи сосредоточились на развитии цепи запаха мухи — нейронов, которые переносят обонятельную информацию от антенны к центру памяти ее мозга — в течение первых нескольких дней после вылупления.
Это «критический период», когда мозг подростка настраивает свои синаптические связи в ответ на сенсорную информацию, включая запахи, которые он испытывает.«У мух это нейронное ремоделирование происходит за несколько дней», — сказал Броуди. «У грызунов это занимает недели, а у людей — годы».Используя генетически измененных мух для уничтожения гена FMRP, исследователи подробно документировали влияние, которое отсутствие белка FMRP оказывает на рост нейронов и связи, которые они формируют в центре обучения / памяти мозга во время этого процесса. критический период ремоделирования.
Они определили, что животные, лишенные FMRP, не могут изменять эти связи в ответ на изменения в окружающей их среде, в отличие от нормальных животных.Проекционные нейроны образуют связи с нейронами памяти в синаптических соединениях, которые напоминают маленькие луковицы, натянутые вдоль проволочных аксонов. В мозге мух Fragile X эти соединения значительно увеличены.
Однако они образуют меньше соединений, чем обычно, и соединения, которые формируются, часто находятся в неподходящих местах. После завершения критического периода ремоделирования искажения в синаптических луковицах исчезают, но неправильное поведение остается.«Нам пришлось вытащить все уловки из нашей сумочки с инструментами, чтобы выявить эти эффекты», — сказал Броуди. «Мы можем сделать это у дрозофилы, потому что каждый нейрон был идентифицирован, и мы можем манипулировать отдельными нервными клетками. Это невозможно сделать у людей.
Одна клетка плодовой мушки эквивалентна миллионам клеток человека, поэтому поведение отдельные клетки обычно теряются в шуме ».Понимание, которое получают биологи о функции FMRP, не ограничивается только Fragile X. Белок является датчиком активности, а это означает, что он опосредует изменения нервного развития в прямом ответе на изменения в окружающей среде. Существует ряд других белков, функция которых может быть нарушена аналогичным образом, и они участвуют в более чем 20 других заболеваниях, включая болезнь Хантингтона. Таким образом, более глубокое понимание того, как возникает FXS, вероятно, улучшит понимание ученых всего этого семейства недугов.
Исследование было поддержано грантом MH084989 Национального института здравоохранения.