После воздействия стресса мыши с дефицитом серотонина также не реагировали на стандартный антидепрессант флуоксетин (прозак), который усиливает передачу серотонина между соседними нейронами.Новые результаты могут помочь объяснить, почему некоторые люди с депрессией кажутся невосприимчивыми к лечению селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), наиболее распространенными антидепрессантами на рынке сегодня. Полученные данные также указывают на несколько возможных терапевтических стратегий, которые следует изучить для лечения устойчивой к лечению депрессии.
«Наши результаты очень интересны, потому что они устанавливают на генетически определенной животной модели дефицита серотонина, что низкий уровень серотонина может быть фактором, способствующим развитию депрессии в ответ на психосоциальный стресс — и может привести к неспособности СИОЗС облегчить симптомы. депрессии », — сказал старший автор Марк Кэрон, профессор клеточной биологии Джеймса Б. Дьюка в Медицинской школе Университета Дьюка и член Института наук о мозге Дьюка.Точные причины депрессии неясны. Хотя ученые традиционно считали, что низкий уровень серотонина в мозге может вызвать депрессию, эту идею трудно проверить напрямую, и она становится все более спорной.
В то же время исследователи стали лучше понимать многие факторы окружающей среды, особенно стресс, которые могут вызвать или усугубить депрессию.В новом исследовании исследователи использовали трансгенную линию мышей под названием Tph2KI, у которой только 20-40% нормальных уровней серотонина в ее мозгу.
Эти мыши обладают чрезвычайно редкой мутацией, которая была впервые обнаружена у небольшой группы людей с большой депрессией.Группа Кэрон изучала, как мыши Tph2KI реагируют на различные виды стресса, показав ранее, что дефицит серотонина может влиять на восприимчивость к одним типам стресса, но не к другим, результаты, которые могут иметь значение для понимания того, как низкие уровни серотонина могут способствовать психическим заболеваниям. .В новом исследовании ведущий автор Бенджамин Сакс, научный сотрудник группы Кэрон, проверил реакцию этих мышей на психосоциальный стресс: стресс социального поражения.Команда подвергала мышей стрессу, помещая каждую из них с агрессивной незнакомой мышью каждый день на короткое время в течение 7-10 дней.
Позже ученые исследовали, смогут ли подопытные мыши избегать взаимодействия с незнакомой мышью — поведение, подобное депрессии.Недели социального стресса было недостаточно для того, чтобы нормальные мыши проявили признаки депрессии, в отличие от мышей с дефицитом серотонина. Более длительные периоды стрессового воздействия привели к депрессивному поведению в обеих группах.Затем исследователи обнаружили, что трехнедельное лечение прозаком после воздействия стресса облегчило симптомы депрессии у нормальных мышей, но не у мутантных мышей.
«Прозак» и другие СИОЗС работают, блокируя способность клеток повторно захватывать серотонин, поэтому имеет смысл, что препараты будут менее эффективны у животных с аномально низким уровнем серотонина, сказал Кэрон.Несколько тематических исследований показали, что нацеливание на область мозга, называемую боковой габенулой, может помочь облегчить резистентную к лечению депрессию. Эта область известна как «наказывающая» область мозга, потому что ее нейроны активны в отсутствие вознаграждения. Ученые считают, что сверхактивная боковая габенула может вызвать депрессию.
В новом исследовании группа Caron нацелена на боковую габенулу с помощью дизайнерского препарата и рецептора (называемых DREADDs от «дизайнерских рецепторов, активируемых исключительно дизайнерскими препаратами»), которые позволяют им контролировать активность определенных нейронов у живого животного. Они обнаружили, что ингибирование нейронов латеральной габенулы полностью изменило поведение избегания общества у мышей с дефицитом серотонина.Хотя DREADD не подходят для использования у людей, демонстрация того, что лекарственные препараты, нацеленные на боковую хабенулу, могут использоваться для облегчения депрессивного поведения у животных, является «важным первым шагом», — сказал Сакс.«Следующий шаг — выяснить, как мы можем отключить эту область мозга относительно неинвазивным способом, который будет иметь лучший терапевтический потенциал», — добавил Сакс.
Еще одним ключом к потенциальным новым методам лечения стало биохимическое сравнение мозга мутантных и нормальных мышей. Исследователи обнаружили, что социальные факторы стресса, по-видимому, меняют место в мозге, где вырабатывается сигнальная молекула? -Катенин у нормальных мышей, но не у мышей Tph2KI.В сочетании с другими доказательствами эти новые результаты предполагают, что дефицит серотонина может блокировать критический молекулярный путь, который включает ?-катенин и который может быть задействован в устойчивости.«Если мы сможем определить, что находится выше и ниже по течению от? -Катенина, мы сможем найти привлекательные мишени для лекарств, чтобы активировать этот путь и повысить устойчивость», — сказал Сакс.
Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения (MH79201, MH60451, F32-MH093092, MH79201-03S1), Фондом семьи Леннон, Тринити-колледжем искусств и наук Университета Дьюка и Институтом наук о мозге Дьюка.