Двусторонняя атака на устойчивые к химиотерапии лейкозные клетки

ВСЕ происходит из злокачественных трансформированных лимфоцитов-предшественников, защитных клеток крови. В настоящее время четыре из пяти молодых пациентов с лейкемией могут успешно лечиться с помощью агрессивной химиотерапии. Однако этот якобы положительный результат в детской онкологии омрачается тем фактом, что раковые клетки развивают устойчивость к лекарствам примерно в 20 процентах случаев. Поскольку их шансы на выздоровление невелики, медицина срочно ищет новые варианты лечения для этих пациентов.

Химиотерапевтические препараты запускают программу молекулярного «самоубийства» — так называемого «апоптоза» — в раковых клетках. Все клетки нашего тела обладают этим механизмом, который активируется, как только клетка серьезно повреждена. Каждый день миллионы клеток умирают естественным путем в результате процессов апоптоза, что крайне важно для нормального функционирования нашего организма. Однако раковые клетки нашли способы и средства нарушить баланс между выживанием и смертью.

Несмотря на агрессивную химиотерапию, им удается подавить апоптоз, что делает их устойчивыми к лекарствам. Группа ученых во главе с исследователями UZH Жан-Пьером Буркеном и Битом Борнхаузером из Детской больницы Цюриха теперь нашла способ уничтожить эти устойчивые лейкозные клетки.

Активация некроптоза вызывает отмирание устойчивых раковых клеток
«Наше исследование показывает, что в ОЛЛ-клетках человека можно активировать альтернативную программу гибели клеток — некроптоз. Это позволяет уничтожить лейкозные клетки, которые почти не реагируют на существующие химиотерапевтические препараты ", — объясняет Борнхаузер, исследователь из отделения онкологии.

Фермент киназа RIP1 в основном отвечает за регуляцию некроптоза. Он контролирует точки переключения молекул, которые определяют, живет клетка или умирает.

Исследователи идентифицировали несколько веществ, известных как «миметики SMAC», которые активируют RIP1, подавляя ингибирование фермента.
Чтобы проверить эффективность этих миметиков SMAC, группа использовала гуманизированную модель мыши, которую они разработали в Детской больнице Цюриха, которая позволяет изучать лейкозные клетки человека в живом организме. Это показало, что лейкозные клетки в одной трети всех протестированных образцов пациентов очень чувствительно реагировали на миметики SMAC — и погибли.
Молекулярный механизм расшифрован с помощью «генных ножниц»

Чтобы выяснить, как работает этот эффект подавления рака, Скотт МакКомб и Джулия Агуаде-Горгорио, первые авторы исследования, впервые применили метод CRISPR-Cas9, который также называют «ножницами генов». клетки лейкемии человека. Они обнаружили, что и апоптоз, и некроптоз, которые запускаются миметиками SMAC, в частности, зависят от киназы RIP1.

Ни один из известных химиотерапевтических препаратов не активирует этот RIP1-зависимый механизм гибели клеток. Если гены, ответственные за апоптоз, были отключены посредством редактирования генома, лейкозные клетки погибали из-за некроптоза после введения миметиков SMAC.

Если некроптозные гены перестали функционировать должным образом, апоптоз приводил к гибели клеток. Только одновременная деактивация апоптотических и некроптотических генов приводила к полной устойчивости раковых клеток к миметикам SMAC.
Следовательно, одновременная активация апоптоза и некроптоза в раковых клетках отвечает за сильный антилейкемический эффект. "Миметики SMAC обладают большим потенциалом уничтожения лейкозных клеток у пациентов, которые не чувствительны к общепринятым химиотерапевтическим препаратам. По сути, они представляют собой палку о двух концах: они убивают клетки, блокирующие апоптоз, посредством некроптоза », — заключает Борнхаузер.

В настоящее время исследователи ищут подходящие биомаркеры для выявления пациентов, которым может быть полезно лечение миметиками SMAC в клинических испытаниях.

Портал обо всем