По сравнению с загадками болезни Альцгеймера или Паркинсона, у болезни Хантингтона есть, казалось бы, простой виновник: расширение в полиглутаминовом (polyQ) тракте белка, называемого «Хантингтин» (Htt). Эта экспансия polyQ вызывает неправильную укладку белка Htt, что запускает каскад событий, включая агрегацию белка Htt в очень стабильные, фибриллярные, амилоидные виды и, в конечном итоге, гибель нейронных клеток.
«Несмотря на простоту неправильного свертывания, мы очень мало понимаем, почему Htt — незаменимый белок, повсеместно экспрессирующийся во всех тканях человека — становится таким токсичным при неправильном свертывании», — сказал Конинг Шен, аспирант, работающий в лаборатории Фридмана в Стэнфорде. Университет.Шен расскажет о многосторонних усилиях своей команды по лучшему пониманию взаимосвязи между неправильным сворачиванием белков, агрегацией и токсичностью клеток на 58-м ежегодном собрании биофизического общества, которое состоится 15-19 февраля 2014 года в Сан-Франциско, Калифорния.
Причина нейрональной токсичности при болезни Хантингтона остается неизвестной. До недавнего времени общее мнение связывало фибриллярные агрегаты с патогенезом болезни Хантингтона. Однако более новые исследования указывают на преходящие промежуточные виды, называемые «олигомерами», которые возникают в процессе агрегации, как ключевые факторы нейротоксичности, а не фибриллярные агрегаты.«Выявление виновных в отравлении поможет объяснить патогенез не только болезни Хантингтона, но, возможно, и болезней Альцгеймера и Паркинсона», — пояснил Шен.
Шен и его коллеги также надеются обнаружить, какие молекулярные факторы могут способствовать или уменьшать токсичность Htt. Расширенная область polyQ является молекулярным признаком агрегации Htt, но области, фланкирующие тракт polyQ, также могут изменять путь агрегации.«Молекулярный шаперон под названием« TRiC »может подавлять патогенез болезни Хантингтона путем связывания с одной из областей, фланкирующих polyQ.
Эти фланкирующие области действуют как инструмент для исследования пути агрегации Htt, чтобы узнать, как Htt образует токсичные агрегированные виды и как клетка имеет разработали инструменты, чтобы остановить это », — сказал Шен. «Изменение областей, фланкирующих тракт polyQ, может заметно повлиять как на агрегацию, так и на токсичность белка Хантингтина».Делеции или мутации в этих областях могут либо усугубить, либо облегчить агрегацию, несмотря на то, что длина polyQ одинакова.
И, как отметил Шен, «фибриллярная агрегация и токсичность не идут рука об руку между этими фланкирующими мутантами. Это открытие предполагает, что могут существовать токсичные промежуточные виды, проявляющиеся через область polyQ, которые могут модулироваться посредством polyQ-фланкирования. регионы ".Поскольку эти модуляции фланкирующих областей не зависят от длины polyQ, способность использовать эти области для доставки небольших молекул или пептидных терапевтических средств будет иметь большое значение для пациентов с болезнью Хантингтона, которые уже много лет своей жизни экспрессируют polyQ-расширенный Htt.«Манипулируя этими фланкирующими областями, мы можем напрямую влиять на путь агрегации у пациентов с болезнью Хантингтона», — сказал Шен. «Поскольку связывание TRiC с фланкирующей областью polyQ подавляет патогенез, взаимодействие между TRiC и Htt показывает большой потенциал для разработки терапевтических средств».
Недавняя работа подчеркнула способность домена TRiC, названного «Apical1», проявлять TRiC-подобные эффекты при подавлении патогенеза Htt. «Этот небольшой домен может быть более легко адаптирован к пептидной терапии и введен пациентам с болезнью Хантингтона. Если он будет разработан с пониманием токсичности этих неправильно свернутых белков, это следующее поколение терапевтических средств может появиться в течение следующих 5-10 лет», — отметил Шен. .