«ИЛК не очень распространены в организме, но при активации они секретируют большое количество иммунных факторов», — говорит Джандус, исследователь из Лозаннского отделения Людвига. «Таким образом, они могут определять, будет ли реакция провоспалительной или противовоспалительной» — стимулирует ли она иммунную атаку или подавляет ее.Эти недавно открытые клетки бывают трех видов — ILC1, 2 и 3 — и, как было показано, играют роль в воспалении и аутоиммунных заболеваниях. Однако их роль в развитии рака остается неясной.Чтобы ответить на этот вопрос, Джандус и ее коллеги начали с наблюдения, что один подтип клеток, ILC2, аномально многочислен и гиперактивирован у пациентов с диагнозом острый промиелоцитарный лейкоз (APL).
Поскольку этот конкретный рак крови можно вылечить и вылечить, исследователи могли изучить иммунологию ILC2 у пациентов, у которых был активный APL, и сравнить его с таковым у пациентов в ремиссии.«Наш анализ показывает, что у пациентов с этим лейкозом ILC2 находятся в начале новой иммуносупрессивной оси, которая, вероятно, будет активна и при других типах рака», — говорит Джандус.ILC2 реагируют на определенные метаболиты, в частности на один, известный как простагландин D2 (PGD2), и на белок, названный B7H6, который экспрессируется на поверхности других клеток.
Джандус и ее коллеги обнаружили, что клетки APL секретируют большое количество PGD2 и экспрессируют высокие уровни B7H6 на своей поверхности. Обе эти молекулы связываются с рецепторами на ILC2, активируя их и побуждая их секретировать иммунный фактор, известный как интерлейкин-13 (IL-13).IL-13, секретируемый ILC2, в свою очередь, включает и увеличивает популяцию моноцитарных миелоидных иммунных клеток (M-MDSC), которые являются мощными супрессорами иммунных ответов.
Активация M-MDSC резко подавляет Т-клетки-киллеры иммунной системы, которые в противном случае атаковали бы лейкемические клетки.Исследователи проверили эти результаты на мышиной модели APL и установили, что мыши с APL, как и пациенты, демонстрируют аномальную активацию ILC2 и M-MDSC.Наиболее важно то, что истощение ILC2 у мышей или блокирование активности IL-13, PGD2 или рецептора B7H6 восстанавливали противораковый иммунитет и увеличивали выживаемость лейкозных мышей.
«Мы также обнаружили, что эта иммуносупрессивная ось может действовать при других типах рака, в частности, при раке простаты», — говорит Джандус.Она и ее коллеги показали, что секреция PGD2 повышена в клеточных линиях рака простаты. Уровни ILC2 аномально высоки у пациентов с раком и повышаются по мере прогрессирования заболевания, что сопровождается повышением уровней MDSC. Это предполагает, что ось иммуносупрессии, контролируемая ILC2s, может быть нацелена на другие менее излечимые виды рака.
Примечательно, что антитела против IL-13 и ингибиторы PGD2 уже используются в клинической практике для лечения других заболеваний, в то время как антитела, которые препятствуют связыванию B7H6 с его рецептором, находятся в стадии клинической разработки. Если будет обнаружено, что ось иммуносупрессии, обнаруженная в этом исследовании, задействована в менее излечимых формах рака, ее нарушение можно легко оценить в клинических испытаниях в качестве дополнения к иммунотерапии.
Джандус и ее коллеги сейчас продвигаются вперед в своем исследовании ИЛЦ при раке. «Мы считаем, что некоторые ILC, такие как ILC2, могут подавлять иммунные реакции, а другие — стимулировать их», — говорит Джандус. «Это то, что мы сейчас исследуем в отношении других типов опухолей».