При большинстве нейродегенеративных заболеваний неправильно свернутые белки объединяются с образованием нерастворимого комка, называемого амилоидом. Многие амилоидообразующие белки, включая тау-белок при болезни Альцгеймера и альфа-синуклеин при болезни Паркинсона, содержат аминокислоту пролин, уникальная структура которой вызывает изгиб аминокислотной цепи. Эти изгибы способствуют укладке смежных областей белка, способствуя, таким образом, образованию амилоида. Во время нормального сворачивания белка CyP40 цепляется за пролины, ориентируя их в характерную конформацию изгиба цепи, но, как и большинство ферментов, он также может действовать в обратном направлении, помогая разгибать цепь.
Исследователи обнаружили, что CyP40 может уменьшить количество агрегированного тау, превращая его в более растворимую форму. На мышиной модели болезни, подобной болезни Альцгеймера, экспериментальная экспрессия CyP40 сохраняла нейроны мозга и устраняла когнитивные нарушения. Тот же фермент также дезагрегировал альфа-синуклеин, агрегат, связанный с болезнью Паркинсона.
Это первый случай, когда было показано, что CyP40 дезагрегирует амилоид, ответственный за нейродегенеративное заболевание.Пока неясно, как именно CyP40 снижает агрегацию, и авторы предоставляют две возможности. Фермент может связываться с агрегированным белком и, обращая вспять изгиб пролина, помогать расщеплять и разделять аминокислотную цепь.
Поддержка этой модели исходит из наблюдения, что фермент был менее эффективен в восстановлении агрегатов, когда его действие было ингибировано. В качестве альтернативы фермент может связываться с белком до того, как он образует агрегаты, изолируя его и тем самым предотвращая его слипание.
Понимание точного механизма действия фермента может помочь указать на терапевтическую стратегию, основанную на роли пролина в образовании амилоида. «Открытие того, что Cyp40 может распутывать скопления тау и альфа-синуклеина, предполагает, что он или один из более чем 40 других человеческих белков с аналогичной активностью может играть роль в лечении нейродегенеративного заболевания», — сказал Блэр.