БОЛИ — или комплексные интерференционные соединения — являются важным источником ложных срабатываний в процессе открытия лекарств. БОЛИ — это биологически активные соединения, которые маскируются под потенциальных кандидатов в лекарственные препараты во время первоначального крупномасштабного скрининга, используемого для поиска возможных новых лекарств.
БОЛИ работают, нарушая технологию анализа, используемую при скрининге, чтобы сообщить о биологической активности, но они не действуют против намеченной биологической цели.Семь лет назад группа ученых определила набор молекулярных отпечатков пальцев, которые, по их словам, могут быть использованы для идентификации соединений БОЛИ.
Они обнаружили 480 молекулярных фрагментов, которые назвали предупреждениями о БОЛИ. Наличие предупреждения о БОЛИ в соединении означало, что соединение было БОЛЬ. Ученые-фармацевты были благодарны за то, что наконец-то у них появился простой в использовании инструмент, позволяющий отфильтровать БОЛЬ из процесса открытия лекарств. Не так быстро, — говорит Алекс Тропша, доктор философии, K.H.
Ли заслуженный профессор фармацевтической школы UNC Eshelman.Его команда, возглавляемая аспирантом Стивеном Капуцци, внимательно изучила, как разрабатывались сигналы 480 PAINS. Они обнаружили, что 328 предупреждений — почти 70 процентов — были созданы всего из четырех или менее соединений каждое. По словам Капуцци, из таких небольших выборок не следует делать каких-либо жизнеспособных выводов.
«В некоторых случаях только одно соединение с определенной субструктурой показало плохое поведение, а затем было создано предупреждение. В инструменте скрининга PAINS это предупреждение применяется ко всему с аналогичной структурой», — сказал Капуцци. «Это как если бы кто-то был укушен собакой по имени Фидо, считая, что каждая собака по имени Фидо опасна».
Исследователи UNC-Chapel Hill проанализировали тысячи соединений, которые были протестированы в сотнях экспериментов, и показали, что большинство соединений, помеченных предупреждениями PAINS, не проявляют никакой тенденции вмешиваться в технологию скрининга кандидатов на лекарства и фактически могут быть постоянно неактивными, несмотря на обширные тестирование.«БОЛИ реальны, и они представляют собой настоящую проблему для медицинских химиков, которые могут проверять десятки тысяч соединений в день в поисках кандидата на лекарство», — сказал Тропша. «Однако предупреждения PAINS помечают огромное количество хороших соединений как PAINS.
Мы также обнаружили, что наличие предупреждений PAINS, вопреки ожиданиям, не отражает какой-либо повышенной активности во время процесса анализа».Опровергая такую ??популярную идею, как оповещения о PAINS, исследователи из UNC-Chapel Hill должны были убедиться, что они правы, заявив, что система имеет серьезные недостатки, поэтому они тщательно протестировали свою идею.Во-первых, они проанализировали тысячи соединений в общедоступной базе данных тщательно протестированных химических веществ и показали, что многие соединения, обладающие субструктурой PAINS, на самом деле, похоже, не мешают технологии скрининга наркотиков.Затем команда применила фильтры PAINS к группе химических соединений, известных как темная химическая материя.
Все соединения этой группы были протестированы более 100 раз, каждое без проявления какой-либо биологической активности. Они, по определению, не должны содержать никаких предупреждений о БОЛИ, потому что БОЛИ являются биологически активными, но команда UNC обнаружила 109 предупреждений о БОЛИ, присутствующих в 3570 изученных соединениях темного химического вещества.Наконец, UNC и другие исследователи также заметили, что 87 лекарств, одобренных FDA, в том числе 19 из Списка основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, содержат предупреждения о БОЛИ.
Одним из примеров является зидовудин, который используется для профилактики и лечения ВИЧ / СПИДа. В период с 2008 по 2011 год только в США зидовудин был прописан более 1 миллиона раз.Элтромбопаг, одобренный FDA прорывный препарат для лечения тромбоцитопении или низкого количества тромбоцитов, содержит предупреждения о БОЛИ.
То же самое и с Тадалафилом, более известным как Сиалис, годовой объем продаж которого превышает 2 миллиарда долларов и одобрен для лечения как эректильной дисфункции, так и увеличения простаты.«Люди слепо использовали оповещения о БОЛИ, и если они будут продолжать это делать, многие столь необходимые лекарства могут никогда не быть найдены», — сказал Тропша. «Вычислительные инструменты могут помочь в процессе сортировки для поиска новых лекарственных соединений, но если они используются ненадлежащим образом или без осторожности, те же инструменты могут помешать будущим лекарствам когда-либо появиться на рынке».
Группа Тропши продолжает работать над вычислительными подходами, которые позволят надежно предсказать возможные кандидаты в лекарства, исключая при этом маловероятные кандидаты в лекарства из дальнейшего рассмотрения. Их исследование было опубликовано в журнале ACS Journal of Chemical Information and Modeling и было выбрано в качестве статьи выбора редакции ACS.