Наша ДНК постоянно подвергается повреждениям, и для защиты генома клетки разработали механизмы, которые отслеживают и восстанавливают эти повреждения. Наши структурные знания о белковых комплексах, которые контролируют ДНК, пока ограничены.
Новое исследование теперь описывает структуру и организацию ДНК, контролирующую белок Rad26, и показывает, как киназа Rad3 рекрутируется в участки поврежденной ДНК.Чтобы сохранить целостность генома, необходимо отслеживать и устранять повреждения ДНК. Первый шаг в этом процессе организован киназой Rad3.
Rad26 является функциональной субъединицей комплекса репарации ДНК Rad3-rad26 и отвечает за доставку киназы к участкам повреждения ДНК, но механизм, лежащий в основе рекрутирования киназы, и структурные знания о том, как этот комплекс организован, до сих пор оставались неясными.Новые результаты Орхуса раскрывают кристаллическую структуру Rad26 и идентифицируют элементы, которые важны для рекрутирования киназы Rad3. Rad26 представляет собой димер с консервативным интерфейсом в N-концевой части белка. Биохимические данные продемонстрировали, что Rad26 использует свой C-концевой домен и консервативный мотив для рекрутирования Rad3.
На основе восстановленного in vitro комплекса Rad3-Rad26, малоуглового рентгеновского рассеяния и электронно-микроскопических исследований можно смоделировать четвертичную структуру и, таким образом, приблизить нас к механистическому пониманию устройства для репарации ДНК Rad3-Rad26.Передача сигналов Rad3 гарантирует, что клетки не делятся до того, как будут восстановлены повреждения ДНК, и, таким образом, обеспечивает раковые клетки механизмом противодействия химиотерапии путем восстановления этих повреждений ДНК.
Наши новые структурные знания помогут в разработке ингибиторов Rad3, которые делают раковые клетки более восприимчивыми к химиотерапии, и это новое лечение сейчас проходит клинические испытания.