Сотовая пробка, наблюдаемая при ALS / FTD — Поддерживает стратегию в отношении наркотиков: TDP-43 — преступник; проблемы с ядерными порами при спорадическом БАС

Результаты планируется опубликовать в журнале Nature Neuroscience.Исследования ALS уже выявили проблемы ядерного транспорта в наиболее распространенной наследственной форме нейродегенеративного заболевания, вызванной мутациями в гене C9orf72. Лишь небольшая часть случаев БАС может быть связана с наследственными мутациями; большинство из них носят спорадический характер и, как считается, возникают в результате сочетания генетических факторов и факторов окружающей среды.

Полученные данные свидетельствуют о том, что лекарственная стратегия, направленная на уменьшение дорожных пробок, может быть распространена на спорадические и, по крайней мере, некоторые семейные типы БАС.Проект начался с исследования белка под названием TDP-43, «плохого фактора» как при БАС, так и при лобно-височной деменции (лобно-височная деменция), — говорит старший автор Вильфрид Россолл, доктор философии, ранее работавший в Эмори, а теперь доцент кафедры нейробиологии в клинике Майо. в Джексонвилле.

По словам Россолла, TDP-43 считался «жертвой» транспортных дефектов формы ALS C9orf72. TDP-43 обычно находится в ядре. В нейронах, пораженных БАС, усеченные формы TDP-43 собираются в скопления, которые обнаруживаются в цитоплазме.

«Мы показываем, что TDP-43 также является« виновником », поскольку он может сам по себе вызывать дефекты транспорта в большинстве случаев БАС и потенциально других нейродегенеративных заболеваний с патологией TDP-43, таких как лобно-височная деменция», — говорит он.Россолл и его команда хотели выяснить, как агрегаты TDP-43 наносят урон нейронам. Однако эти агрегаты трудно анализировать, поскольку они нерастворимы.

Ученые использовали технику, похожую на то, как банки пытаются помешать грабителям, загружая готовые взорваться пакеты с краской в ??стопки денег.И Чжан, студент по обмену в Emory из Китая, привил фермент к TDP-43, который прикрепляет метку ко всему, что находится поблизости в живых клетках.

Работая с Ником Сейфридом, доктором философии, доцентом кафедры биохимии и неврологии и директором Emory Integrated Proteomics Core, Чжан смог выделить и идентифицировать меченые белки.В нейронах, в которых фрагмент TDP-43 агрегировал и вызывал заболевание, фермент метил несколько привратных белков, компонентов ядерной поры, которые имеют решающее значение для перемещения трафика в ядро ??и из него. Когда TDP-43 слипается, то же самое происходит и с белками ядерных пор.

Чинг-Чи (Ян) Чоу, доктор философии, бывший аспирант Эмори, а теперь доктор Стэнфорд, является ведущим автором этого исследования. Он обнаружил, что слипание изменяет форму ядерной мембраны и ядерных пор и, таким образом, нарушает импорт белков в ядро ??и экспорт РНК из него.

Команда Эмори / Мэйо обнаружила изменения ядерной структуры в клетках кожи, полученных от пациентов с БАС Чадом Хейлсом, доктором медицины, доцентом неврологии — как формы C9orf72, так и другие. Они увидели аналогичные проблемы в нейронах, образованных стволовыми клетками, индуцированными пациентами.В посмертной мозговой ткани пациентов с БАС исследователи также могли увидеть скопления белков ядерных пор.

Примечательно, что они были видны в спорадических случаях БАС, а также в случаях, вызванных мутациями в C9orf72 или TDP-43. Это исследование проводилось с Джонатаном Глассом, доктором медицины, профессором неврологии и директором Центра БАС Эмори.

«Патология TDP43 наблюдается примерно в 98 процентах случаев БАС и примерно в 50 процентах случаев ЛВД, и наша работа поддерживает ныне принятый вывод о том, что аномалии нуклеопор не ограничиваются мутациями расширения C9orf72», — говорит Гласс. «Подтверждение данных in vitro о тканях человеческого мозга было очень важно, что сделало выводы гораздо более актуальными».Он добавляет, что по-прежнему существует вопрос о курице или яйце, связанный с агрегацией TDP-43 и аномалиями ядерных пор.

Принуждение культивируемых нейронов к продукции склонных к агрегации фрагментов TDP-43 токсично. Но команда Эмори / Мэйо показала, что лекарство, ограничивающее некоторые маршруты ядерного транспорта, может ослабить токсическое воздействие на культуру. Препарат под названием KPT-335 или вердинексор, производимый Karyopharm Therapeutics, подавляет ядерный экспорт. По словам Россолла, KPT-335 может компенсировать нарушенный импорт белка, а также может предотвратить накопление слишком большого количества TDP-43 за пределами ядра.

Лекарства, аналогичные KPT-335, показали положительные эффекты на животных моделях формы БАС C9orf72, и этот класс препаратов направляется для клинических исследований.Эта работа была поддержана грантами Программы финансирования катализаторов Эмори, Ассоциации ALS (17-IIP-353) и Национального института неврологических расстройств и инсульта (R01NS091749).


Портал обо всем