Результаты были опубликованы в журнале Cell Stem Cell.Исследовательская группа под руководством главного преподавателя ИСКЧ Ли Рубина обнаружила молекулярные изменения, которые, по крайней мере частично, объясняют, почему болезнь поражает двигательные нейроны, а не другие. В отличие от БАС и других нейродегенеративных заболеваний, которые, как правило, проявляются в более позднем возрасте, СМА поражает младенцев.
В отличие от БАС, СМА — это генетическое заболевание, которое вызывает ряд последствий: при более легкой форме некоторые дети остаются прикованными к инвалидным коляскам, а при более тяжелой форме — паралич и смерть до второго дня рождения.Хотя СМА не так хорошо известна, как БАС, СМА является «наиболее частым смертельным генетическим заболеванием маленьких детей», — сказал Рубин, профессор Гарвардского отделения стволовых клеток и регенеративной биологии (HSCRB).
Примерно каждый 50 человек является носителем СМА, и примерно каждый 5000 ребенок рождается с этим заболеванием.Рубин сказал, что исследователи все еще работают над определением механизмов SMA. «Никогда не было ясно, почему мотонейроны, которые передают сигналы от мозга к мышцам через позвоночник, умирают выборочно», — сказал Рубин. «Совершенно очевидно, что двигательные нейроны умирают намного раньше, чем другие виды клеток, даже другие виды нейронов спинного мозга, и тайна пытается понять это».
Исследовательская группа, состоящая из исследователей HSCI из Института Броуд Гарварда и Массачусетского технологического института и HSCRB, включая главного преподавателя HSCI Джона Ринна, работала в сотрудничестве с Сетью педиатрических нейромышечных клинических исследований Фонда SMA и Венди Чанг из Колледжа врачей и хирургов Колумбийского университета. делают нейроны от доноров с СМА разной степени тяжести.Исследователи сначала определили, что нейроны в блюде ведут себя так же, как нейроны у пациента с СМА. Мало того, что двигательные нейроны умирали раньше других типов нейронов, но и двигательные нейроны, полученные от пациентов с тяжелой формой СМА, умирали очень быстро по сравнению с нейронами, полученными от пациентов с более легкой формой заболевания.
Затем, используя метод внутриклеточной маркировки клеток, разработанный в лаборатории содиректора HSCI Дуга Мелтона, исследователи отделили двигательные нейроны от других типов нейронов в чашке, провели анализ секвенирования РНК и сравнили двигательные нейроны SMA с нейронами здоровых людей. .В здоровых клетках есть механизмы, которые помогают поддерживать необходимое количество белка, вырабатываемого генами, включенными в данной клетке. Существует баланс между производством белка и его деградацией.
Со временем нервные клетки, пораженные нейродегенеративными заболеваниями с поздним началом — болезнью Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона и даже БАС — теряют способность поддерживать этот баланс. Белки накапливаются, и беспорядок вызывает стресс в клетке. Если клетки не могут решить проблему, они отключаются и умирают. После гибели ряда клеток пациенты начинают ощущать последствия своего заболевания.
SMA, однако, работает противоположным образом. Не слишком много, но слишком мало специфического белка, называемого выживанием мотонейрона (SMN), потому что ген, кодирующий этот белок, сломан. Исследователи узнали, что уменьшение этого белка влияет на способность клеток нормально обрабатывать другие белки, что приводит к стрессовой реакции моторных нейронов.
В частности, снижение SMN вызывает снижение уровня белка-шаперона, который, по словам Рубина, действует как защита движения белков внутри моторных нейронов. Когда другие белки складываются неправильно, шаперон будет удерживать знак остановки, давая другому белку время правильно свернуться, прежде чем двигаться через остальную часть клетки. Если функциональных шаперонов слишком мало, это вызывает пробку внутри клетки.
Накопление этих других белков активирует стрессовую реакцию.Когда исследовательская группа отключила стрессовую реакцию в пораженных SMA клетках, как в культуре, так и в мышиной модели, они смогли предотвратить гибель клеток мотонейрона. «Можно сказать, что БАС и СМА сходятся на пути, вызывающем стресс мотонейронов», — сказал Рубин.По словам Рубина, несмотря на то, что эти две болезни имеют разное происхождение — одно связано со слишком большим количеством болезнетворного белка в клетках, а другое — слишком низким, точка совпадения может быть важной.
Поскольку оба они связаны с реакцией на стресс в двигательных нейронах, возможно, что эти два заболевания в конечном итоге можно будет лечить одним лекарством.