Бактерии играют решающую роль в развитии рака толстой кишки

Дополнительные результаты были опубликованы в Интернете 1 февраля в Cell Host. Microbe и в выпуске журнала Science за 2 февраля.Результаты исследований описывают процесс, в котором эти бактерии вторгаются в защитный слой слизи толстой кишки и вступают в сговор, чтобы создать микросреду с питательными веществами и всем, что необходимо бактериям для выживания, что вызывает хроническое воспаление и последующее повреждение ДНК, которое поддерживает образование опухоли. . Эти результаты предполагают изменение стандарта ухода за людьми, являющимися носителями обоих типов бактерий. «Следует рассмотреть возможность более частого скрининга рака толстой кишки, чем рекомендуется в настоящее время, раз в 10 лет», — говорит Дрю Пардолл, доктор медицинских наук, директор Института иммунотерапии рака им.

Блумберга ~ Киммеля. В конечном итоге, после более глубокого понимания, введение лекарств или вакцин для предотвращения колонизации бактерий в толстой кишке и, возможно, даже пробиотиков для изгнания насекомых из толстой кишки, являются профилактическими мерами, которые можно было бы изучить, чтобы прервать процесс, способствующий развитию рака.Эти новые открытия Синтии Сирс, доктора медицины, профессора медицины и исследователя онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела, Института Блумберга ~ Киммела, основаны на ее более ранних исследованиях, показывающих, что определенные штаммы бактерий могут проникать в слизь толстой кишки, по крайней мере, в половине случаев. пациенты, которые заболели раком толстой кишки, но не имеют наследственной предрасположенности к этому заболеванию.

В отличие от большинства бактерий, которые не проходят через защитный слой слизи толстой кишки, эти сообщества бактерий, которые проникают в слизь, образуют липкую биопленку рядом с эпителиальными клетками толстой кишки, выстилающими толстую кишку, где обычно возникает рак толстой кишки. Сирс и его коллеги предполагают, что эти бактериальные сообщества могут в конечном итоге помочь эпителиальным клеткам стать злокачественными.

Около 5% случаев рака толстой кишки вызваны наследственным синдромом, называемым семейным аденоматозным полипозом (FAP), при котором наследственная мутация запускает серию генетических изменений, которые развиваются с течением времени и в конечном итоге заставляют эпителиальные клетки становиться злокачественными. Однако, по словам Сирса, неясно, играли ли ETBF или другие бактерии роль в прогрессировании рака толстой кишки у пациентов с FAP.Чтобы исследовать взаимосвязь между биопленками, вызванными бактериями, и образованием рака, она и ее коллеги исследовали ткань толстой кишки, удаленную у шести пациентов с FAP. Тесты показали неоднородные участки биопленок, распределенные по длине толстой кишки примерно у 70 процентов пациентов.

Исследователи использовали генные зонды для идентификации конкретных видов бактерий и обнаружили, что биопленки в основном состоят из двух типов: Bacteroides fragilis и Escherichia coli, что является неожиданным открытием, поскольку в толстой кишке содержится не менее 500 различных типов бактерий. Тесты на 25 дополнительных образцах толстой кишки от пациентов с FAP показали, что штамм B. fragilis был подтипом, называемым ETBF, который вырабатывает токсин, который запускает определенные онкогенные или способствующие раку пути в эпителиальных клетках толстой кишки и вызывает воспаление толстой кишки.

Штамм E. coli продуцировал вещество под названием колибактин (синтезируемое набором генов в бактериальном геноме, называемом островом PKS), которое вызывает мутации ДНК. «Комбинация этих эффектов, требующая сосуществования этих двух бактерий, создает« идеальный шторм », способствующий развитию рака толстой кишки», — говорит Сирс. Обнаружено, что оба типа бактерий обычно колонизируют маленьких детей во всем мире, потенциально способствуя росту заболеваемости раком толстой кишки среди молодых людей.

«ФАП — разрушительное заболевание, которое в конечном итоге приводит к хирургическому удалению толстой кишки, и наши результаты могут указать нам на новые и менее инвазивные способы предотвращения развития рака толстой кишки», — говорит Сирс. По ее словам, те же подходы можно применить к более распространенным спорадическим типам рака толстой кишки, которые возникают без семейной предрасположенности.

В настоящее время стандартным методом лечения является колоноскопия для наблюдения за образованием предраковых опухолей, называемых полипами. По словам Сирса, если дальнейшие исследования покажут, что биопленки развиваются до появления полипов, добавление оценки биопленок или идентификации определенных бактерий в стуле также может предоставить возможность для более раннего нехирургического вмешательства, которое могло бы удалить бактерии из толстой кишки.

Используя мышиную модель рака толстой кишки, исследователи обнаружили, что у животных, толстые кишки которых были колонизированы только одним из этих видов, опухолей мало или вообще не было. Однако, когда их толстая кишка была заселена обоими видами одновременно, у них развилось много опухолей, что свидетельствует о синергии между двумя типами бактерий.

Более раннее исследование 2009 года, опубликованное лабораторией Sears в Nature Medicine, показало, что уникальный тип иммунного ответа — продуцирование воспалительного белка под названием IL-17 — был ключом к образованию опухоли, вызванной ETBF. Пардолл и Сирс говорят, что важно отметить, что этот тип иммунного ответа отличается и фактически антагонистичен типам противоопухолевых иммунных ответов, вызываемых терапевтическими иммунотерапевтическими препаратами.Чтобы доказать важность IL-17 в способствующих развитию рака эффектов бактериальной комбинации, они использовали модель мыши, в которой ген IL-17 был генетически удален, поэтому он не мог производить IL-17, и колонизировали мышей с помощью как ETBF, так и PKS + E. coli.

В отличие от животных, которые легко производили IL-17, у генетически измененных мышей не образовывались опухоли толстой кишки, что подтверждает важность этого белка в развитии рака толстой кишки, вызванного бактериями. Однако, в дополнение к IL-17, исследования показали, что ETBF переваривает слизистый слой, позволяя PKS + E. coli прикрепляться в большем количестве к слизистой оболочке толстой кишки, где вместе бактерии вызывали повышенное повреждение ДНК, шаг, предшествующий генным мутациям, которые лежат в основе образования опухоли толстой кишки.Дополнительные результаты в Cell Host Микроб демонстрирует, как токсин ETBF вызывает развитие рака толстой кишки.

Используя другую мышиную модель рака толстой кишки, исследователи колонизировали толстую кишку животных с помощью ETBF, а затем выполнили серию тестов, чтобы контролировать полученные клеточные и молекулярные изменения.Их результаты показали, что токсин ETBF вызывает каскад событий, которые способствуют воспалению толстой кишки, которое оказывает обратное воздействие на эпителиальные клетки толстой кишки.

Во-первых, токсин запускает иммунные клетки толстой кишки для выработки IL-17. Затем эта воспалительная молекула действует непосредственно на эпителиальные клетки толстой кишки, вызывая активацию белкового комплекса, участвующего в развитии дальнейшего воспаления, известного как NFkappaB. NFkappaB, в свою очередь, побуждает эпителиальные клетки толстой кишки продуцировать несколько сигнальных молекул, которые привлекают больше иммунных клеток, называемых миелоидными клетками, в толстую кишку. Эти иммунные клетки участвуют в воспалительной реакции и, как известно, поддерживают рост опухоли.

Этот процесс завершается образованием опухолей в толстой кишке. Дополнительные эксперименты показали, что белок, известный как STAT3, который, как ранее было показано, играет роль в регуляции рака и воспалительных генов, также необходим для образования опухоли.По словам Сирса, вместе эти два новых исследования предлагают различные стратегии, которые исследователи могли бы протестировать для предотвращения или даже борьбы с раком толстой кишки. Например, можно предотвратить это заболевание, не допуская колонизации толстой кишки этими двумя проблемными бактериями, или путем разработки лекарств или вакцин, нацеленных на их токсины.

В конечном итоге исследователи смогут остановить каскад злокачественных новообразований, воздействуя на одного или нескольких различных молекулярных игроков, которые усиливают воспаление в толстой кишке. Исследователи также работают над тем, чтобы лучше понять, почему иммунная система допускает продолжающееся воспаление.


Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *