«Ориентация на основные изменения в метаболизме рака может предложить новые подходы к лечению пациентов. Наше открытие, что IDH1-мутантные раковые клетки зависят от NAD +, подтверждает предположение о том, что лекарства, которые могут снижать уровни этого метаболита, которые находятся в разработке, обладают потенциалом для лечения этих видов рака », — говорит Дэниел Кэхилл, доктор медицинских наук, Центр нейроонкологии Паппаса в Онкологическом центре MGH и Отделение нейрохирургии MGH, соавтор статьи по раку.
IDH1 и связанный с ним фермент IDH2 играют важную роль в клеточном метаболизме, включая процессы, с помощью которых клетки превращают глюкозу и другие питательные вещества в молекулу АТФ, обеспечивая энергию, необходимую для выживания клеток.
В 2008 году было обнаружено, что мутации IDH1 участвуют в нескольких типах рака. Ген мутирован примерно в 20 процентах взрослых глиом, особенно в опухолях, возникающих у молодых взрослых пациентов, более чем в 10 процентах случаев острых миелоидных лейкозов и в меньшем проценте других видов рака.
Одним из явных результатов мутации IDH1 является 100-кратное повышение уровня метаболита 2-HG, который, как известно, опосредует несколько свойств, которые приводят к развитию опухоли, и препараты, снижающие уровень 2-HG, в настоящее время находятся в стадии разработки.
Чтобы найти дополнительные способы блокирования эффектов мутации, команда MGH использовала агент, который ингибирует активность мутировавшего фермента, чтобы выяснить, могут ли другие метаболические пути быть изменены в IDH1-мутантных клетках. Они были удивлены, обнаружив, что, хотя ингибирование активности мутировавшего фермента в опухолевых клетках снижает уровень 2-HG, во многих случаях это снижение не останавливает рост клеток. Детальное метаболическое профилирование IDH1-мутантных клеток показало, что ингибирование мутировавшего фермента значительно увеличивает уровни НАД +, кофактора, который играет роль в нескольких клеточных энергетических процессах. Дополнительные эксперименты показали, что истощение НАД + вызывает гибель мутантных опухолевых клеток по IDH1 и ингибирует рост опухоли на животной модели глиомы.
«Известно, что накопление избытка 2-HG вызывает несколько изменений, ведущих к развитию опухоли, но наши результаты показывают, что простого снижения уровня 2-HG было недостаточно, чтобы остановить рост нескольких типов опухолей с мутантным IDH1 на более поздних стадиях», — говорится в сообщении. соавтор Хироаки Вакимото, доктор медицинских наук, директор лаборатории стволовых клеток опухоли головного мозга онкологического центра MGH и отделения нейрохирургии MGH. «Кроме того, мы обнаружили, что мутантный IDH1 снижает экспрессию фермента, который поддерживает уровни NAD +, делая опухолевые клетки с мутантным IDH1 очень чувствительными к прямому истощению NAD +. Некоторые препараты, подавляющие синтез НАД +, уже проходят клинические испытания, и эти средства могут оказаться полезными для пациентов с мутантным по IDH раком. Хотя мы в первую очередь сосредоточились на глиомах с мутантами IDH1, мы также обнаружили доказательства того, что ингибирование NAD + может замедлять рост других типов рака с этой мутацией."