Глутамат — жизненно важный нейротрансмиттер в головном мозге; но повышенная экспрессия глутамата может убить здоровые клетки, окружающие злокачественную опухоль, что дает опухоли больше места для роста. Глутамат, продуцируемый глиомой, также может быть причиной судорог, которые присутствуют примерно у половины всех пациентов с глиомой.
«Мы предположили, что транспортер глутамата SXC и, в частности, субъединица, называемая SLC7A11, ответственна за это увеличение глутамата», — сказал Харальд Зонтхаймер, доктор философии.D., профессор кафедры нейробиологии и старший автор исследования. «Как на животных моделях, так и на клетках глиомы человека мы обнаружили, что примерно 50 процентов опухолей пациентов имели повышенную экспрессию SLC7A11, и эти опухоли росли быстрее, убивали больше здоровых клеток, вызывали судороги и сокращали общую выживаемость, чем опухоли без этого переносчика."
Анализ ткани глиомы человека показал, что 54 процента пациентов с глиомой имели повышенную экспрессию опухолевого SLC7A11, тогда как оставшиеся 46 процентов имели более низкую экспрессию, сравнимую с контролем.
Глиомы с повышенным уровнем SLC7A11 хорошо соответствовали частоте припадков, связанных с опухолью, о которых сообщалось в популяции пациентов с глиомой. Результаты также показали, что отсутствие экспрессии SLC7A11 улучшало клинический исход для пациентов, которые жили в среднем на девять месяцев дольше.
«Эти данные свидетельствуют о том, что SXC является основным путем высвобождения глутамата из глиом и что экспрессия SLC7A11 предсказывает ускоренный рост и судороги», — сказала Стефани М. Роберт, аспирант в M.D / Ph.D. программа в лаборатории Зонтхаймера и первый автор статьи.
Команда ранее обнаружила, что одобренный FDA препарат от язвенного колита и воспалительного заболевания кишечника под названием сульфасалазин может подавлять высвобождение глутамата через SLC7A11.
Затем исследователи провели клиническое пилотное исследование с девятью пациентами с глиомой. С помощью магнитно-резонансной спектроскопии уровень глутамата измерялся до и после того, как пациенты приняли пероральную дозу сульфасалазина.
«У девяти пациентов с глиомой с подтвержденной биопсией экспрессией SXC мы обнаружили, что присутствие SXC положительно коррелирует с высвобождением глутамата, которое резко ингибируется пероральным сульфасалазином», — сказал Зонтхаймер, который также является директором UAB Center for Glial. Биология в медицине.
Хотя результаты исследования показывают, что снижение уровня глутамата у пациентов с повышенной экспрессией SXC может быть полезным для контроля судорог и замедления роста опухоли, сульфасалазин — несовершенный препарат для этой роли.
«Сульфасалазин одобрен как пероральный препарат, и большая часть каждой дозы всасывается в кишечнике. Возможно, всего 20 процентов попадает в мозг », — сказал Зонтхаймер. "Он также имеет очень короткий биологический период полураспада и быстро теряет свою эффективность.
Более специфические ингибиторы SXC с улучшенной специфичностью и биодоступностью находятся в стадии разработки и вскоре могут пройти клинические испытания."
Также потенциальное клиническое значение имеет открытие, что магнитно-резонансная спектроскопия может служить инструментом для определения, есть ли у пациента повышенная экспрессия SLC7A11 опухоли.
«Будущие исследования потребуются для изучения того, может ли SXC-опосредованное высвобождение глутамата, измеренное с помощью магнитно-резонансной спектроскопии, служить чувствительным, неинвазивным клиническим маркером для выявления тех пациентов, у которых будет более быстрое прогрессирование заболевания и осложнения судорог», — сказал Роберт. «Этот скрининг также может помочь выявить пациентов, которым может помочь терапия, направленная на ингибирование SXC."
В широкомасштабном исследовании использовался разнообразный опыт UAB в нескольких областях.
Программа UAB по нейроонкологии, возглавляемая соавтором Луи Б. Наборс, М.D., профессор кафедры неврологии, сыграл важную роль в проведении клинических исследований. Соавтор Adrienne C. Лахти, М.D., профессор кафедры психиатрии и поведенческой нейробиологии, привнесла свои знания в области магнитно-резонансной томографии из исследований, которые она проводит, изучает связь глутамата с антипсихотическими препаратами.