Рибосомы — это фабрики клетки и, как таковые, отвечают за производство белков. Они напоминают сложный и высокодинамичный механизм, состоящий из молекул рибосомной РНК и различных рибосомных белков.
Пока эти фабрики работают без сбоев, аминокислоты непрерывно собираются вместе глубоко в центре комплекса, чтобы сформировать новые белки, которые затем высвобождаются через специальный узкий выходной туннель рибосом. Но иногда что-то застревает в производственной линии. Белкам не удается покинуть выходной туннель, и весь механизм останавливается.Повсеместное замедление является фатальным для клетки, и поэтому оно эффективно устраняется антибиотиками.
Действительно, рибосомы настолько важны для функционирования клетки, что любое серьезное нарушение работы механизмов имеет серьезные последствия для всего организма. Вот почему более половины встречающихся в природе антибиотиков так или иначе нацелены на рибосомы. Таким образом, понимание механизмов того, где и как эти антибиотики блокируют работу белковой фабрики, является многообещающим путем к новым антибиотикам. Эта область исследований становится все более важной, поскольку известные антибиотики постепенно теряют свою эффективность. «Нам необходимо целенаправленное использование новых антибиотиков для борьбы с устойчивостью к антибиотикам», — говорит Норберт Полачек из кафедры химии и биохимии Бернского университета и руководитель группы Национального центра компетентности в исследованиях «РНК».
Болезнь ». Вместе с группой Джонатана Холла из отдела химии и прикладных биологических наук в ETH Zurich он открыл возможный путь к новым антибиотикам. Результаты исследования были опубликованы в« Nucleic Acids Research ».Описано "применение тормоза"Торможение рибосом является многообещающей отправной точкой для такого рода исследований, поскольку функциональная роль выходного туннеля рибосом в синтезе полипептидов и сворачивании белка только начинает пониматься с молекулярной точки зрения.
Кажется, что туннель действует как педаль тормоза процесса трансляции, выстраивая белки из соответствующих последовательностей РНК-мессенджера. Иногда препятствие — это просто замедление трансляции, иногда специфические взаимодействия возникающих белков со стенкой туннеля приводят к полному останову трансляции, так называемой рибосомной остановке. Но как именно происходит этот арест? И как станции, расположенные дальше по сборочной линии, узнают, что работа нуждается в отдыхе?
Чтобы ответить на этот вопрос, исследовательские группы изучили процесс остановки, вызванный эритромицином и другими макролидными антибиотиками (которые подавляют синтез белка бактериями). Они придумали гениальный способ изменить крошечные части туннеля и посмотреть, как это повлияет на остановку. Заменяя функциональные группы с одним основанием или даже отдельные атомы рибосомной РНК, они смогли продемонстрировать важность определенных функциональных групп в туннеле для лекарств. зависимое торможение рибосом.
Они определили точные части рибосомного аппарата, ответственного за восприятие и передачу сигнала остановки из выходного туннеля обратно в центр пептидилтрансферазы рибосомы, где аминокислоты соединяются вместе для создания белков. Эти азотистые основания не вносят значительного вклада в общий механизм биосинтеза белков, но их сложная роль в ко-трансляционном мониторинге возникающих пептидных цепей внутри выходного туннеля может объяснить их эволюционную консервацию.
Объединение усилий для решения сложных проблемИсследование интересно не только с точки зрения фармацевтики, но и потому, что оно подчеркивает потенциал междисциплинарных подходов к решению сложных проблем молекулярной биологии. «Работа не могла быть выполнена ни одной группой в Берне или Цюрихе», — подчеркивает Норберт Полачек. Обе группы должны были поделиться своим опытом, группа Холла из ETH Zurich — компетенцией в области химического синтеза РНК, а группа Polacek из Бернского университета — навыками в области биохимии рибосом. В этом случае исследование является прекрасным примером философии исследования NCCR "РНК".
Болезнь — роль биологии РНК в механизмах заболевания, «устранение пробелов между дисциплинами для углубления нашего понимания различных связей между РНК и болезнью».