Теперь возможно положить конец этому угону, как объясняют исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме в журнале Scientific Reports. В экспериментальном эксперименте они смогли специально заставить макрофаги, инфицированные M. tuberculosis, вызвать запрограммированную гибель клеток, называемую апоптозом, тем самым высвободив защищенные бактерии M. tuberculosis из макрофагов. Высвободившиеся патогенные бактерии затем могут быть убиты более низкой концентрацией рифампицина, одного из передовых антибиотиков туберкулеза, который неэффективен против защищенных внутриклеточных бактерий.Джим Сан, доктор философии и его коллеги назвал эту стратегию «высвободить и убить», и если она будет доведена до клинического применения, это может означать значительное сокращение сроков лечения пациентов с туберкулезом, которые сейчас длятся не менее шести месяцев.
Их доклинические данные впервые показывают, что лекарственно-индуцированный селективный апоптоз макрофагов, инфицированных M. tuberculosis, достижим. Кроме того, апоптоз, вызванный лекарственными средствами, может также улучшить адаптивный иммунный ответ против патогена и усилить действие вакцин.Каждый год более 10 миллионов человек заболевают туберкулезом в активной форме и 1,8 миллиона умирают.
Эта последняя статья расширяет основополагающие результаты, опубликованные Sun и коллегами в прошлом году. Они определили макрофагальный фермент PPM1A как центральный компонент как противовирусного, так и антибактериального ответа макрофагов. Когда M. tuberculosis заражает макрофаги, они обнаружили, что он вызывает повышенную регуляцию PPM1A, что, в свою очередь, вызывает то, что Сан назвал «иммунным параличом» макрофагов.В частности, повышенные уровни PPM1A сводят на нет способность макрофагов посылать «сигнал тревоги» (эффективное производство цитокинов и хемокинов) в ответ на связанные с патогенами молекулы, такие как липополисахарид, это блокирует стремление к «месту пожара». (миграция макрофагов в ответ на хемотаксический сигнал инфекции от других клеток), и это препятствовало способности макрофагов «тушить огонь» (нарушая способность макрофагов поглощать или фагоцитозировать бактерии, что является первым шагом в нормальном защита от бактериальных инфекций).
В этом последнем документе Scientific Reports исследователи UAB значительно расширили свое понимание роли PPM1A за пределами иммунного паралича. Они показывают, как аномальная активация этого фермента макрофага, вызванная M. tuberculosis, действует как контрольная точка, которая прекращает способность макрофага подвергаться как внутреннему, так и внешнему апоптозу.Апоптоз — нормальное повседневное явление. Ежедневно от 50 до 70 миллиардов клеток взрослого человека погибают от апоптоза.
Внутренний апоптоз реагирует на сигнал старения или дисфункции клетки изнутри, а внешний апоптоз реагирует на «сигнал смерти» извне клетки. Нормальный апоптоз макрофага после того, как он поглотил вторгающуюся бактерию, приводит к активации клеточного иммунитета, помогает убить внутриклеточные бактерии и ограничивает вредное воспаление тканей.
M. tuberculosis блокирует эти события, и когда бактерии готовы покинуть макрофаг для распространения, они вызывают некроз, а не апоптоз клетки, что позволяет избежать стимуляции иммунной реакции.