Пациенты в возрасте 60 лет и старше получали терапию венетоклаксом в сочетании с кобиметинибом или идасанутлином. В клиническом испытании наблюдали за пациентами, которые получали терапию по поводу предшествующего заболевания крови и не соответствовали критериям цитотоксической терапии.Предварительные результаты продолжающегося исследования повышения дозы, которые продемонстрировали, что комбинированные методы лечения можно безопасно применять с минимальными побочными эффектами, были представлены 11 декабря на ежегодном собрании Американского общества гематологов (ASH).
Выставка 8-12 декабря в Атланте. Судебное разбирательство возглавляет Марина Коноплева, доктор медицинских наук, доцент. и Майкл Андрефф, доктор медицины, доктор философии. , оба профессора лейкемии, а также Наваль Дэвер, доктор медицины, доцент кафедры лейкемии.
«Это первое клиническое исследование, посвященное оценке новых пероральных комбинаций с венетоклаксом у пациентов с ОМЛ», — сказала Коноплева. «Это важно, поскольку варианты эффективного лечения пациентов с рецидивирующим и / или рефрактерным ОМЛ ограничены».Venetoclax, который ингибирует белок B-клеточной лимфомы (BCL-2), который делает раковые клетки устойчивыми к терапии, ранее был одобрен FDA для лечения хронического лимфолейкоза (CLL). Идасанутлин — это исследуемый препарат, нацеленный на белок под названием MDM2, который воздействует на ген-супрессор опухоли p53, в то время как кобиметиниб нацелен на белок, известный как MEK в раковой клетке, и одобрен FDA для лечения прогрессирующей меланомы с мутацией BRAF.Андрефф и Коноплева также руководили доклиническим исследованием, результатом которого стало клиническое испытание.
Результаты этого исследования были опубликованы 11 декабря в онлайн-выпуске Cancer Cell. Доклинические исследования продемонстрировали беспрецедентную активность in vivo, а также новый молекулярный механизм, объясняющий, как препараты-ингибиторы влияют на MDM2, который связан с регуляцией p53, и BCL2 — оба связаны с гибелью клеток.Доклинические данные также показали, что венетоклакс плюс кобиметиниб или идасанутлин могут иметь синергический эффект.
Было показано, что ингибирование MEK и MDM2 подавляет белок семейства BCL-2, MCL-1, преодолевая основной механизм устойчивости к ингибированию BCL-2 при AML.«Мы продемонстрировали, что активация p53 преодолевает устойчивость к ингибированию BCL-2, способствуя деградации MCl-1 и преодолевая реакцию гибели клеток путем изменения клеточного ответа», — сказал Андрефф. «Эти результаты заложили основу для разработки текущего комбинированного клинического исследования ОМЛ, объединившего различные исследования в моей группе, которые длились более 15 лет».
По словам Дэвера, в клинических испытаниях используется повышение дозы для определения максимальной переносимой дозы для каждой комбинации лекарств у пожилых пациентов с рецидивом ОМЛ — областью неудовлетворенных потребностей.«Лучшие показатели ответа, до 50 процентов при рецидиве ОМЛ, были отмечены для комбинации венетоклакс и идасанутлин, в соответствии с доклиническими данными», — сказал он. «Однако эти результаты потребуют подтверждения на более крупных группах пациентов».В доклиническом исследовании приняли участие доктор медицины Андерсон, доктор философии Ронкинг Пэн, Вивиан Руволо, доктор медицины Хун Му, доктор философии. и Коноплева, все от лейкемии. Другие организации включают AbbVie, Inc., Северный Чикаго, штат Иллинойс; Фармацевтические исследования Рош Раннее развитие, Базель, Швейцария; Институт рака Дана-Фарбер и Гарвардская медицинская школа, Бостон.
Другие учреждения, участвовавшие в клинических испытаниях, включали Университет Колорадо, Денвер; Онкологический центр принцессы Маргарет, Торонто; Эпиталь Сен-Луи, Париж; Университет Альберты, Эдмонтон, Канада; Онкологический центр Паоли-Кальмет, Марсель, Франция; Болонский университет, Италия; Университет Южной Калифорнии, Лос-Анджелес; Медицинский колледж Вейлла Корнелла, Нью-Йорк; Институт рака Дана-Фарбер, Бостон; Университетская больница Бордо Верхний Левек, Пессак, Франция; Genentech, Inc., Южный Сан-Франциско, Калифорния; и Roche Pharmaceutical Research Раннее развитие, Нью-Йорк.Доклиническое исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения (CA55164 и CA016672).
Компания Genentech Roche профинансировала клиническое исследование фазы Ib.