В статье, опубликованной 5 апреля 2018 года в JCI Insight, исследователи показали, что конкретная форма трансформирующего фактора роста (TGF) -beta связывает мембранный рецептор гликопротеина-A с преобладанием повторов (GARP), чтобы регулировать активность B-клеток.«Этот путь очень важен для уравновешивания иммунитета против патогенов и толерантности к себе», — говорит Цзихай Ли, доктор медицинских наук, профессор и заведующий кафедрой микробиологии и иммунологии в MUSC, соруководитель программы иммунологии рака в MUSC Hollings.
Онкологический центр и старший автор этого исследования.Аутоиммунные заболевания возникают в результате аномального иммунного ответа против нормальной собственной ткани. Существует более 80 типов аутоиммунных заболеваний, поражающих все части тела.
В Соединенных Штатах около 24 миллионов человек страдают аутоиммунным заболеванием, причем женщины страдают чаще, чем мужчины.Лаборатория Ли изучает механизмы, которые регулируют как адаптивную, так и врожденную иммунную систему, а также то, как они действуют при раке и аутоиммунных заболеваниях. Два белка, представляющие наибольший интерес для лаборатории Li, — это TGF-бета и GARP. TGF-бета изучается более 40 лет и является основным цитокином, регулирующим воспаление и толерантность.
Совсем недавно было показано, что мембранный рецептор GARP связывается с TGF-бета на регуляторных Т-клетках и тромбоцитах, модулируя их активность. В работе группы Софи Лукас из Бельгии сообщается об экспрессии GARP на В-клетках. Однако до этого момента было неизвестно, вносит ли и как ось GARP: TGF-бета вклад в толерантность периферических В-клеток.
«Это действительно первый раз, когда мы показали, что это важно для регулирования аутоиммунных заболеваний. В предыдущей работе они этого не делали», — говорит Ли.Текущее исследование показало, что GARP экспрессируется при активации B-клеток и, следовательно, может действовать как важная контрольная точка для толерантности B-клеток.
Чтобы рассмотреть вклад оси GARP: TGF-beta в биологию В-клеток, лаборатория Ли создала две доклинические модели: одну, в которой экспрессия GARP была сверхэкспрессирована, и другая, в которой экспрессия GARP была снижена. Сверхэкспрессия GARP снижает пролиферацию и активацию В-клеток. Интересно, что потеря GARP привела к развитию спонтанного волчаночного заболевания. Более того, в модели, подверженной волчанке, потеря GARP усугубила симптомы волчанки.
Лаборатория Ли сравнила экспрессию GARP в разных популяциях В-клеток.«Если вы посмотрите на экспрессию GARP на B-клетках, обычно он экспрессируется только на активированных B-клетках на периферии. Но в кишечнике, похоже, даже в устойчивом состоянии GARP экспрессируется», — говорит Ли.
Поскольку кишечник подвергается воздействию окружающей среды, связанная с кишечником лимфоидная ткань и, в частности, пейеровы бляшки, играют решающую роль в надзоре за бактериальными, вирусными, собственными и пищевыми антигенами. Удивительно, но В-клетки пейеровского пятна имеют повышенный уровень экспрессии GARP, вероятно, необходимый для регуляции активации этих В-клеток. Когда GARP был истощен из этих клеток, наблюдалось увеличение пролиферации и активации B-клеток. В совокупности лаборатория Ли обнаружила, что путь GARP: TGF-бета в кишечнике, вероятно, более важен, чем любая другая ткань.
Работа, описанная здесь, продемонстрировала важность этого пути при волчанке и особенно в кишечнике, но ось GARP: TGF-бета, вероятно, является ключевым регулятором толерантности периферических В-клеток в предотвращении всех аутоиммунных заболеваний. Последующие исследования будут внимательно изучать, как ось GARP: TGF-бета функционирует у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка (СКВ), склеродермия и ревматоидный артрит, чтобы выяснить, действительно ли этот путь так важен, как они сочли его для быть в их модельной системе волчанки. Ранние данные свидетельствуют о том, что это именно так.
В долгосрочной перспективе лаборатория Ли очень заинтересована в изучении пути GARP: TGF-beta в качестве потенциальной терапевтической мишени для лечения аутоиммунных заболеваний.От аутоиммунных заболеваний нет лекарства, и лечение обычно направлено на снижение активности иммунной системы.
Настоящее исследование закладывает основу для улучшения результатов лечения пациентов с этими заболеваниями. Мониторинг уровней GARP на В-клетках может предоставить очень полезный диагностический маркер аутоиммунного заболевания.
Более того, этот путь, в частности GARP, может быть потенциальной терапевтической мишенью для лечения в будущем.В целом, эта работа показывает, что лучшее понимание базовой биологии иммунной системы на доклинических моделях может открыть окно для разработки новых методов лечения аутоиммунных заболеваний человека.«Наша работа началась с очень простого вопроса: что делает GARP?
Но, как вы можете видеть, теперь мы показали, что этот путь важен для аутоиммунного заболевания на модели мышей. И наша работа на людях предполагает, что этот путь действительно актуален. для здоровья человека », — говорит Ли.