В серии симуляций, обрисованных в издании Structure, исследователи нашли, как электрические заряды и жиры в клеточных мембранах смогут всецело поменять ориентацию K-Ras. Через чур много одного конкретного типа жира либо липидов в мембране сдвигает и поворачивает K-Ras, отталкивая его активную часть от мембраны в клетку, где он может передавать сигналы, вызывающие рак. Другие мембранные липиды оказывают помощь отделить части вызывающего рак белка, помещая его в тесный контакт с мембраной и тем самым делая его неактивным.«Экспериментальные изучения продемонстрировали, что ориентация вызывающего рак белка K-Ras на мембране имеет значение для ее функции», — сообщил Маттиас Бак, врач философии, профессор физиологии и руководитель исследования и биофизики Медицинской школы Университета Кейс Вестерн член и Резерв Онкологического центра. «Мы поняли, что особенный тип мембранного липида, PIP2, превращает белок в такую ??ориентацию, которая разрешает ему становиться активным и содействовать формированию рака».
Открытие предполагает, что ограничение концентрации PIP2 в клеточных мембранах может оказать помощь удерживать вредный белок K-Ras, скрытый мембраной, в «отключённом» положении. «Обнаружение того, что определенные клеточные сигнальные липиды изменяют активность онкогенного белка Ras, предполагает, что мы можем вмешиваться в прогрессирование опухоли, ингибируя ферменты, каковые создают своеобразные клеточные сигнальные липиды в клетках», — сообщил Бак.Изучение было вдохновлено соавтором Бака, Чжэнь-Лу (Эндрю) Ли, врачом философии, докторантом кафедры физиологии и биофизики Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв. Как поведал Бак: «Он пристально изучил структуру белка K-Ras да и то, как он взаимодействует с мембраной. Он понял, что данный белок представляет собой не« круглую сферу », а, скорее,« пирамидоподобную структуру ». Так, имеется лишь пять поверхностей, каковые возможно применять для сотрудничества с мембраной ».
Вооруженные этим открытием, исследователи изучили все пять ориентаций K-Ras в компьютерном моделировании, которое поместило белок на различные мембраны, имитируя физиологические обстановки. Каждое моделирование разрешало исследователям угадать, впредь до атома, как K-Ras будет вращаться и ориентироваться в ответ на степень и состав мембраны зарядов на каждой из ее поверхностей.
«Мы воображаем все атомы отечественного белка в« виртуальном пространстве »в компьютере. То, как атомы взаимодействуют и оказывают друг на друга силы, было выяснено на протяжении многих лет работы, что разрешает нам предвещать перемещение участков белка, и их структуры, "растолковал Бак. «Так, современные суперкомпьютеры разрешают моделировать миллионы мелких временных шагов ядерных перемещений, заставляя нас изучить белок, и поведение клеточной мембраны в микросекундном масштабе времени».
Такое моделирование в настоящем времени требует огромных вычислительных мощностей. «Нам посчастливилось взять время на специальный компьютер для моделирования молекулярной динамики, названный Антон, в суперкомпьютерном центре Питтсбурга в течение последних нескольких лет. Кластер высокопроизводительных вычислений Case и суперкомпьютерный центр Огайо кроме этого помогли нам совершить моделирования, каковые довольно часто занимают пара недель, если не месяцев компьютерного времени, — сообщил Бак.K-Ras продолжительное время был основной мишенью для разработки лекарств.
Но новое изучение говорит о том, что вредные физические характеристики белка смогут быть связаны с его мембранной средой. Это познание может оказать помощь стимулировать инновации в профилактике рака. Ли резюмировал: «Изюминке сотрудничеств K-Ras-мембраны смогут направить нас в другом и новом направлении для разработки лекарств.
Вместо прямого действия на K-Ras возможно кроме этого разглядеть мембрану».