Исследователи из лаборатории Чарльза Данна III, доцента химии Колледжа искусств и наук, опубликовали свои выводы в Proceedings of the National Academy of Sciences. Данн сказал, что результаты должны помочь химикам создать более эффективные антифолатные препараты, которые действуют, препятствуя способности фолатов, также называемых фолиевой кислотой или витамином B9, выполнять задачи, необходимые для роста клеток.
Полученные данные могут быть особенно полезны против рака эпителиальных клеток, включая рак яичников, который не поддается лечению и почти всегда приводит к летальному исходу. Они также могут помочь в разработке лекарств от воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Крона и псориаз.
Статья «Структуры рецепторов фолиевой кислоты человека выявляет состояния биологического оборота и разнообразие распознавания фолиевой кислоты и антифолатов» должна быть опубликована на этой неделе. Ведущий автор — Сока Вибово, штатный научный сотрудник IU и бывший аспирант лаборатории Данна. Соавторы: Данн; научный сотрудник Мираж Сингх; бывшие исследователи бакалавриата IU Кристен Ридер, Джошуа Картер и Александр Ковач; бывшие исследователи IU Уи Мэн и Фамин Чжан; и Манохар Ратнам из Института рака Карманос в Детройте.
Врачи уже 60 лет используют антифолаты для лечения рака, и эти лекарства часто эффективны при уничтожении раковых клеток. Проблема в том, что они не избирательны.«Антифолаты, которые доступны в настоящее время, также проникают в нормальные здоровые клетки и убивают их», — сказал Данн. «То, что мы описываем, — это вход в раковые клетки, который можно использовать, чтобы целенаправленно воздействовать на раковые клетки или атаковать их с помощью лекарств».
Одна из причин множественных химиотерапевтических побочных эффектов современных антифолатов заключается в том, что они обычно проникают в клетки путями, которые присутствуют в большинстве типов клеток, а не только в раковых клетках. В документе PNAS, с другой стороны, исследуется возможность нацеливания на другой путь проникновения, в котором молекулы связываются с рецепторами фолиевой кислоты человека, которые широко присутствуют в некоторых раковых клетках и в клетках, вызывающих воспалительное заболевание, но не в нормальных клетках.
Данн описывает рецепторы фолиевой кислоты как «замки», которые можно использовать, чтобы открыть дверь в клетку. Получив лучшее представление о том, как выглядит замок и как он работает, исследователи могут создать лучший ключ — то есть лучший антифолантный препарат — для открытия двери.Лаборатория делает это, делая «молекулярные снимки» белков рецепторов фолиевой кислоты, фиксируя расположение атомов и похожие на оригами изгибы и складки молекул, чтобы выявить, как фолаты и антифолаты могут связываться с молекулами. Чтобы понять структуру, исследователи должны сначала преобразовать рецепторные белки в кристаллы.
Этой сложной задаче в значительной степени способствовало использование системы автоматизации кристаллизации в Саймоне Холле, недавнего проекта инициативы MetaCyt IU, которая позволяет проводить высокопроизводительную кристаллографию белков с использованием передовых технологий. робототехника.«Цель состоит в том, чтобы поразить те клетки, которые вызывают заболевание, но не поразить нормальные клетки», — сказал Данн. «В течение десятилетий антифолаты были всем, что у нас было для лечения определенных видов рака.
Антифолаты — это здорово, но мы думаем, что их можно улучшить, направив их на определенные клетки».Исследователи описывают шесть моделей, чтобы показать, как антифолаты связываются с рецепторами фолиевой кислоты, и изучить механизмы «биологической транспортировки», которые вводят антифолаты в клетки.
Модели включают рецептор фолиевой кислоты на трех различных стадиях доставки и в сочетании с тремя антифолатами, которые использовались в клинических условиях: пеметрекседом, аминоптерин и метотрексатом.Данн сказал, что данные свидетельствуют о том, что антифолатные препараты, которые использовались до сих пор, могут связываться с рецепторами фолиевой кислоты, но не эффективно попадают в клетки — по сути, ключ вставляется и блокирует замок, делая проникновение невозможным.
Трехмерные модели белков рецепторов фолиевой кислоты должны помочь разработчикам лекарств создавать лекарства, которые будут нацеливаться, проникать и убивать раковые клетки.Финансирование исследования поступило от Национальных институтов здравоохранения и Колледжа искусств и наук Университета Индианы.