Новое исследование может помочь врачам выбрать целевые агенты с лучшими шансами на борьбу с детскими астроцитомами высокой степени злокачественности, которые чрезвычайно сложно лечить с помощью лучевой терапии и хирургического вмешательства. По словам исследователей, опухоли сопротивлялись попыткам лечения с помощью примерно 250 химиотерапевтических препаратов и их комбинаций за последние 30 лет. Их исследование было опубликовано 6 апреля в журнале Nature Genetics.
Ученые секвенировали образцы биопсии опухоли и выявили ряд мутаций или ошибок в коде ДНК.
Они также обнаружили эпигенетические изменения, которые влияют на экспрессию генов. По словам исследователей, по крайней мере две из новых мутаций могут быть заблокированы существующими лекарствами.
Другие обнаруженные ими молекулярные мишени в настоящее время не имеют конкретных лекарств, чтобы атаковать их, но предоставляют новые возможности для разработки лекарств в будущем.
Эти результаты начинают открывать генетический «черный ящик» этих опухолей, которые только сейчас дают ключ к разгадке аномальных молекулярных изменений, которые ими движут.
«Что касается самой злокачественной опухоли в педиатрии, мы, наконец, начинаем понимать, как развивается это заболевание, что имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения», — говорит Марк Киран, доктор медицинских наук, нейроонколог и клинический директор клиники. Центр опухолей головного мозга в Дана-Фарбер / Бостон Детский.
Киран и невропатолог Кейт Лигон, доктор медицинских наук, из Dana-Farber / Boston Children’s, являются соавторами вместе с двумя исследователями из McGill.
Полученные результаты частично связаны с проектом, который начался более 10 лет назад, когда врачи объединились, чтобы создать совместное клиническое исследование «точной медицины» на базе Dana-Farber / Boston Children’s.
Это исследование было специально разработано, чтобы сделать открытия, которые изменят лечение детей с типом астроцитомы высокой степени, называемым диффузной внутренней глиомой моста (DIPG), самой агрессивной опухолью головного мозга у детей. DIPG развиваются в стволе мозга — центре важнейших, основных функций организма, которые поддерживают жизнь людей — и поэтому их невозможно безопасно удалить хирургическим путем.
Врачи и пациенты из более чем 20 учреждений присоединились к этому исследованию, которое требует взятия биопсии у 100 детей, анализа их опухолевой ткани с помощью патологии и молекулярного тестирования и планирования лечения специально для каждого пациента на основе результатов.
Цель исследования — определить, можно ли использовать расширенное секвенирование ДНК и другие инструменты для поиска аномалий и биомаркеров для определения потенциальных методов лечения.
«Вместо того, чтобы лечить всех пациентов одинаково, в этом исследовании проводится биопсия во время постановки диагноза, а лечение определяется характером экспрессии опухоли», — говорит Киран.
Результаты исследования Nature Genetics включают анализ образцов биопсии из первой группы детей, включенных в исследование. Всего секвенировали 40 образцов опухолей; 25 были от пациентов с опухолями DIPG, некоторые из которых участвовали в исследовании.
Было обнаружено, что большинство опухолей несут мутацию под названием K27M в белке H3F3A, который является основным строительным блоком «эпигенома»."Последствия этой мутации называют эпигенетическими, потому что они могут изменять уровень активности гена без изменения структуры ДНК гена. Мутации в H3F3A недавно были обнаружены в большом проценте детских астроцитом высокой степени злокачественности, но эффективных лекарств от этой мутации еще не найдено.
Однако ученые обнаружили, что мутации H3F3A всегда возникают вместе с другими мутациями, на которые теоретически могут быть нацелены существующие лекарства.
Одна такая новая мутация в гене ACVR1 была обнаружена в пяти диффузных внутренних глиомах моста. Интересно, отмечает Лигон, это был первый раз, когда этот ген был вовлечен в рак, но мутация была идентифицирована ранее как причина редкого заболевания, «синдрома каменного человека», когда ткани тела постепенно превращаются в кости.
Исследователи обнаружили дополнительные мутации в сигнальных путях роста клеток FGFR1 и PI3K. Существуют лекарства, которые могут блокировать эти сверхактивные пути, и они проходят испытания при других формах рака. «Эти изменения рецепторов фактора роста и членов пути PI3K предлагают ранее непредвиденные терапевтические возможности при смертельном раке», — комментируют авторы в своем исследовании.
Исследователи ожидают узнать больше об этих и других мутациях по мере продолжения совместных усилий по изучению большего количества образцов детских опухолей.