Некоторые бактерии чувствительны к пенициллину, другие — нет. Когда пациенты проглатывают антибиотики, чтобы уничтожить вредные микроорганизмы, их собственная кишечная микробиота претерпевает изменения. Если внесенный дисбаланс приводит к чрезмерному росту бактерий, которые сами продуцируют токсины, могут возникнуть кишечные расстройства и нарушения обмена веществ. В междисциплинарном сотрудничестве Эллен Цехнер из Университета Граца, Австрия, и ее коллеги исследовали роль устойчивых к пенициллину Klebsiella oxytoca enterobacterium в антибиотико-ассоциированном геморрагическом колите (AAHC).
Они впервые определили метаболит тиливаллин как критический энтеротоксин, который в более высоких дозах повреждает эпителий кишечника и может вызывать колит. Удивительно, но тиливаллин имеет общую химическую структуру с классом метаболитов почвенных бактерий, называемых пирролобензодиазепинами, которые уже исследованы и применяются в клинических испытаниях на предмет их противоопухолевых свойств.
После идентификации кластера генов для синтеза тиливаллина ученые провели комплексные биомолекулярные и молекулярно-генетические эксперименты, чтобы отследить полный путь биосинтеза тиливаллина.Сам по себе тиливаллин не обладает способностью к повреждению ДНК, как его противоопухолевые родственники-антибиотики, потому что химический сайт, имеющий решающее значение для интерференции ДНК, заблокирован. Однако Цехнер и его коллеги обнаружили, что источник блокирования, индол, входит в биосинтетический путь только в конце.
Предшественник тиливаллина без индола, который затем был назван тилимицином, оказался более сильным цитотоксином, чем тиливаллин. Удивительно, но окончательное добавление индола к тилимицину происходит спонтанно, без помощи каких-либо ферментов. Это означает, что «Klebsiella oxytoca способна производить два пирролобензодиазепина с разными функциями в зависимости от наличия индола», — заявили ученые. Индол естественным образом встречается в кишечнике человека.
Оба результата, выяснение пути биосинтеза и открытие тилимицина как стабильного промежуточного метаболита, который даже более токсичен для клеток человека, имеют важные физиологические и фармакологические последствия. Во-первых, лучшее понимание патогенеза AAHC может привести к новым схемам и стратегиям лечения, чтобы избежать или просто облегчить побочные реакции на антибиотики.
Во-вторых, необычный путь клебсиелл к антиканцерогенным структурам может вдохновить ученых на разработку новых подходов к производству противоопухолевых препаратов.