Колоректальный рак является второй ведущей причиной смерти от рака в развитых странах, на которую ежегодно приходится около 700 000 смертей во всем мире. «Режимы лечения распространенного колоректального рака включают комбинированную химиотерапию, которая токсична и в значительной степени неэффективна, но оставалась основой терапии в течение последнего десятилетия», — говорит старший автор исследования Скотт Лоу из Мемориального онкологического центра им. Слоуна Кеттеринга.До 90% колоректальных опухолей содержат инактивирующие мутации в гене-супрессоре опухоли, называемом аденоматозным полипозом кишечной палочки (Apc).
Хотя считается, что эти мутации инициируют колоректальный рак, неясно, играет ли инактивация Apc также роль в росте и выживании опухоли после того, как рак уже развился.«Мы хотели знать, будет ли исправление нарушения Apc при установленном раке достаточно, чтобы остановить рост опухоли и вызвать регресс», — говорит первый автор Лукас Доу из Weill Cornell Medical College. Этот вопрос сложно решить экспериментально, потому что попытки восстановить функцию потерянных или мутировавших генов в раковых клетках часто вызывают избыточную активность генов, вызывая другие проблемы в нормальных клетках.Чтобы преодолеть эту проблему, Лоу и его команда использовали генетический метод для точного и обратимого нарушения активности Apc в новой мышиной модели колоректального рака.
В то время как в подавляющем большинстве существующих моделей колоректального рака на животных опухоли развиваются в основном в тонком кишечнике, в новой модели на животных также развиваются опухоли в толстой кишке, как и у пациентов. В соответствии с предыдущими данными, супрессия Apc у животных активировала путь передачи сигналов Wnt, который, как известно, контролирует пролиферацию, миграцию и выживание клеток.Когда Apc был реактивирован, передача сигналов Wnt вернулась к нормальному уровню, опухолевые клетки перестали пролиферировать, а клетки кишечника восстановили нормальную функцию. Опухоли регрессировали и исчезли или реинтегрировались в нормальную ткань в течение 2 недель, и не было никаких признаков рецидива рака в течение 6-месячного периода наблюдения.
Более того, этот подход оказался эффективным при лечении мышей со злокачественными опухолями колоректального рака, содержащими мутации Kras и p53, которые обнаруживаются примерно в половине колоректальных опухолей у людей.Хотя реактивация Apc вряд ли будет иметь отношение к другим типам рака, общий экспериментальный подход может иметь широкие последствия. «Концепция выявления специфических для опухолей движущих мутаций является основным направлением деятельности многих лабораторий по всему миру», — говорит Доу. «Если мы сможем определить, какие типы мутаций и изменений являются критическими событиями, способствующими росту опухоли, мы будем лучше оснащены для определения наиболее подходящих методов лечения отдельных видов рака».Со своей стороны, Лоу и его команда затем изучат последствия реактивации Apc в опухолях, которые выходят за рамки локального вторжения и вызывают отдаленные метастазы. Они также продолжат исследовать, почему Apc так эффективен в подавлении роста опухоли толстой кишки, с целью однажды имитировать этот эффект с помощью лекарственного лечения.
«В настоящее время непрактично напрямую восстанавливать функцию Apc у пациентов с колоректальным раком, и прошлые данные свидетельствуют о том, что полное блокирование передачи сигналов Wnt, вероятно, будет очень токсичным для нормальных кишечных клеток», — говорит Лоу. «Однако наши результаты показывают, что небольшие молекулы, нацеленные на модуляцию, но не блокирование пути Wnt, могут достигать эффектов, аналогичных реактивации Apc. Дальнейшая работа будет иметь решающее значение для определения того, будет ли ингибирование WNT или аналогичные подходы обеспечить долгосрочную терапевтическую ценность в клиника."