Исследования на животных показали, что когда этот ритм нарушается, могут возникнуть проблемы со здоровьем, включая ожирение и метаболические нарушения, такие как диабет. Исследования людей, работающих в ночную смену, также выявили повышенную предрасположенность к диабету.Новое исследование Массачусетского технологического института показывает, что ген под названием SIRT1, который, как ранее было показано, защищает от болезней старения, играет ключевую роль в контроле этих циркадных ритмов. Исследователи обнаружили, что циркадная функция у нормальных мышей снижается с возрастом, и что повышение уровня SIRT1 в мозге может предотвратить это ухудшение.
Напротив, потеря функции SIRT1 нарушает контроль циркадных ритмов у молодых мышей, имитируя то, что происходит при нормальном старении.Поскольку было обнаружено, что сам белок SIRT1 снижается с возрастом у нормальных мышей, результаты показывают, что препараты, усиливающие активность SIRT1 у людей, могут иметь широкую пользу для здоровья, — говорит Леонард Гуаренте, профессор биологии Novartis в Массачусетском технологическом институте и старший автор статьи. с описанием результатов в выпуске Cell.«Если бы мы могли поддерживать SIRT1 как можно более активным по мере того, как мы становимся старше, то мы смогли бы замедлить старение в центральных часах мозга, и это принесло бы пользу для здоровья», — говорит Гуаренте.Соблюдая график
У людей и животных циркадные ритмы следуют примерно 24-часовому циклу, управляемому центром контроля циркадных ритмов в мозге, называемым супрахиазматическим ядром (SCN), расположенным в гипоталамусе.«Практически все, что происходит физиологически, на самом деле организовано в циркадном цикле», — говорит Гуаренте. «Сейчас возникает идея о том, что поддержание циркадного цикла очень важно для поддержания здоровья, и если он будет нарушен, придется заплатить штраф в виде здоровья и, возможно, старения».В прошлом году Гуаренте обнаружил, что устойчивый циркадный период коррелирует с большей продолжительностью жизни у мышей. Это заставило его задуматься, какую роль в этом явлении может играть SIRT1, который, как было показано, продлевает продолжительность жизни многих животных.
SIRT1, который Гуаренте впервые связал со старением более 15 лет назад, является главным регулятором клеточных реакций на стресс, координируя различные гормональные сети, белки и гены, чтобы помочь клеткам оставаться живыми и здоровыми.Чтобы исследовать роль SIRT1 в контроле циркадных ритмов, Гуаренте и его коллеги создали генно-инженерных мышей, которые производят различное количество SIRT1 в головном мозге.
Одна группа мышей имела нормальные уровни SIRT1, другая не имела SIRT1, а две группы имели дополнительный SIRT1 — в два или 10 раз больше, чем обычно.У мышей, лишенных SIRT1, циркадные циклы были немного длиннее (23,9 часа), чем у нормальных мышей (23,6 часа), а у мышей с 10-кратным увеличением SIRT1 циклы были короче (23,1 часа).
На мышах с нормальным уровнем SIRT1 исследователи подтвердили предыдущие выводы о том, что при прерывании 12-часового цикла свет / темнота молодые мыши гораздо легче корректируют свои циркадные циклы, чем более старые. Однако они впервые показали, что мыши с дополнительным SIRT1 не страдают от такого же снижения циркадного контроля с возрастом.
Исследователи также обнаружили, что SIRT1 осуществляет этот контроль, регулируя гены BMAL и CLOCK, двух основных хранителей центральных циркадных часов.Улучшение циркадной функцииПо словам Гуаренте, все больше данных свидетельствует о том, что способность реагировать на большие или небольшие нарушения цикла свет / темнота важна для поддержания здоровой метаболической функции.«По сути, мы каждый день испытываем небольшую смену часовых поясов, потому что световой цикл постоянно меняется.
Для нас очень важно иметь возможность плавно адаптироваться к этим толчкам», — говорит Гуаренте. «Многие исследования на мышах показывают, что, хотя молодые мыши отлично справляются с этим, проблема возникает у старых мышей. Так что это вполне может быть правдой для людей».Если это так, можно было бы лечить или предотвращать болезни старения, улучшая циркадные функции — либо путем доставки активаторов SIRT1 в мозг, либо путем разработки лекарств, которые усиливают другую часть системы контроля циркадных ритмов, говорит Гуаренте.«Я думаю, мы должны рассмотреть каждый аспект механизма циркадных часов в мозге, и любое вмешательство, которое может поддерживать этот механизм в процессе старения, должно быть хорошим», — говорит он. «Одной точкой входа может быть SIRT1, потому что мы показали на мышах, что генетическое поддержание SIRT1 помогает поддерживать циркадную функцию».
Некоторые активаторы SIRT1 в настоящее время тестируются против диабета, воспалений и других заболеваний, но они не предназначены для преодоления гематоэнцефалического барьера и, вероятно, не смогут достичь SCN. Однако Гуаренте считает, что можно создать активаторы SIRT1, которые могут проникать в мозг.Роман Кондратов, доцент кафедры биологии Кливлендского государственного университета, говорит, что исследование поднимает несколько интересных вопросов относительно способности замедлить или обратить вспять возрастные изменения в головном мозге за счет омоложения циркадных часов с усилением SIRT1.«Важность этого исследования состоит в том, что оно имеет как базовые, так и потенциально трансляционные приложения, учитывая тот факт, что фармакологические модуляторы SIRT1 в настоящее время активно изучаются», — говорит Кондратов.
Исследователи из лаборатории Гуаренте сейчас изучают взаимосвязь между здоровьем, циркадной функцией и диетой. Они подозревают, что диета с высоким содержанием жиров может вывести из строя циркадные часы, чему может противодействовать повышенная активация SIRT1.
Исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения и Фондом медицинских исследований Гленна.