Под руководством Терри Магнусона, доктора философии, профессора Сары Грэм Кенан и заведующего кафедрой генетики, группа исследователей генетики UNC обнаружила, как два гена взаимодействуют, вызывая рак, а затем ускоряют его развитие.«Это чрезвычайно агрессивная модель заболевания, так как эта форма рака яичников проявляется у женщин», — сказал Магнусон, который также является членом Универсального онкологического центра UNC Lineberger.
Не все мышиные модели болезней человека обеспечивают точное описание состояния человека. Однако модель мыши Магнусона основана на генетических мутациях, обнаруженных в образцах рака человека.Ранее не было известно, что мутации в двух генах — ARID1A и PIK3CA — вызывают рак. «Когда ARID1A менее активен, чем обычно, а PIK3CA сверхактивен, — сказал Магнусон, — в нашей модели в 100% случаев возникает светлоклеточная карцинома яичников».
Исследование также показало, что препарат под названием BKM120, который подавляет киназы PI3, напрямую подавляет рост опухоли и значительно продлевает жизнь мышей. В настоящее время препарат проходит клинические испытания на людях при других формах рака.Работа, опубликованная в журнале Nature Communications, была инициирована Роном Чендлером, доктором философии, научным сотрудником лаборатории Магнусона.
Чендлер изучал ген ARID1A, который обычно функционирует как супрессор опухолей у людей, когда результаты проектов по секвенированию генома рака показали, что ген ARID1A сильно мутирован в нескольких типах опухолей, включая светлоклеточную карциному яичников. Чендлер начал исследовать точную функцию гена при этом заболевании и обнаружил, что его удаление у мышей не вызывает образования опухоли или роста опухоли.«Мы обнаружили, что мышам нужна дополнительная мутация в гене PIK3CA, который действует как катализатор клеточного пути, важного для роста клеток», — сказал Чендлер.
Правильная регуляция клеточного цикла имеет решающее значение для нормального роста клеток. Когда все идет наперекосяк, клетки могут стать злокачественными.«Наше исследование показывает, почему мы видим мутации как ARID1A, так и PIK3CA при различных раковых заболеваниях, таких как рак эндометрия и желудка», — сказал Чендлер. «Слишком низкая экспрессия ARID1A и слишком высокая экспрессия PIK3CA — идеальный шторм; у мышей всегда бывает светлоклеточная карцинома яичников.
Эта пара генов действительно важна для онкогенеза».Команда Магнусона также обнаружила, что мутации ARID1A и PIC3CA приводят к перепроизводству интерлейкина-6 или IL-6, который является цитокином — разновидностью белка, имеющего решающее значение для передачи клеточных сигналов, запускающих воспаление. «Мы не знаем, вызывает ли воспаление светлоклеточный рак яичников, но мы знаем, что это важно для роста опухолевых клеток», — сказал Чендлер.
Магнусон добавил: «Мы думаем, что IL-6 способствует светлоклеточной карциноме яичников и может привести к смерти. Вы действительно не хотите, чтобы этот цитокин циркулировал в вашем теле».Магнусон добавил, что лечение опухолевых клеток антителом к ??IL-6 подавляет рост клеток, поэтому снижение уровня IL-6 может помочь пациентам.
Хотя это исследование необходимо для поиска более эффективных методов лечения рака, Магнусон и Чендлер говорят, что их открытие может открыть дверь к лучшим инструментам скрининга.«Если мы сможем найти что-то измеримое, находящееся ниже по течению от ARID1A — например, белок клеточной поверхности или что-то еще, что мы могли бы выделить, — то мы могли бы использовать это как биомаркер болезни», — сказал Чендлер. «Мы могли бы создать способ скрининга женщин.
Прямо сейчас, когда женщины узнают, что у них есть светлоклеточная карцинома яичников, обычно уже слишком поздно. Если мы сможем обнаружить это раньше, нам будет гораздо больше удачи в успешном лечении пациентов».