Груды бляшек, образованных из бета-амилоида, которые накапливаются в пораженном мозге, — это то, что выделяется под микроскопом в образцах тканей больных Альцгеймером, и этот бросающийся в глаза мусор долгое время казался очевидным виновником болезни. Но, согласно новому исследованию Технологического института Джорджии, анализ совокупных доказательств не поддерживает столько внимания к этому обычному подозреваемому.
Хотя плохой белок бета-амилоид действительно является соучастником болезни, исследование указывало на более вероятного преступника с поличным — другого испорченного белка, называемого фосфорилированным тау (p-tau). Более того, анализ данных нескольких исследований, проведенных на мышах Технологическим институтом Джорджии, также выявил признаки того, что несколько биохимических субъектов работают вместе при болезни Альцгеймера, разрушая нейроны — клетки, которые мозг использует для выполнения своей работы.Состав подозреваемых: замешан П-тау, бляшка не так уж и великаИ поврежденный бета-амилоид, который появился непосредственно в сговоре с р-тау в саботаже функции мозга, не был связан с этой бляшкой.
В списке исследованных биохимических подозреваемых главный исследователь Кэсси Митчелл, доцент кафедры биомедицинской инженерии Уоллеса Х. Култера в Технологическом институте Джорджии и Университете Эмори, заявила, что данные указывают на иерархию виновных.«Самым важным из них будет уровень присутствующего фосфорилированного тау. Он имеет сильнейшую связь с когнитивным снижением», — сказал Митчелл. «Корреляция с амилоидной бляшкой была, но очень слабая; не такая сильная, как корреляция между p-тау и когнитивным снижением».Митчелл, биомедицинский информатик и первый автор Колин Хубер, статистически проанализировал данные, полученные из 51 существующего лабораторного исследования на мышах, генетически усиленных человеческой формой болезни Альцгеймера.
Они опубликовали свой анализ в текущем выпуске журнала «Журнал болезни Альцгеймера». Исследование финансировалось Национальным институтом здоровья.Преступление: потрошение мозга
Один взгляд на изображение головного мозга, пораженного болезнью Альцгеймера, является неопровержимым свидетельством жестокости этой болезни: она разрушает до 30 процентов массы мозга, вырезает овраги и откладывает груды молекулярного мусора, наиболее заметно — амилоидных бляшек.Бляшка накапливается вне нейронов, в то время как внутри нейронов p-тау образует подобный мусор, известный как нейрофибриллярные клубки, которые, по мнению многих исследователей, подталкивают клетки к их гибели.
Но многие биохимические махинации, стоящие за болезнью Альцгеймера, до сих пор неизвестны, и борьба за их раскрытие раздражала исследователей на протяжении десятилетий.С тех пор, как первый пациент был диагностирован доктором Алоизиусом Альцгеймером между 1901 и 1906 годами, в медицине не было достигнуто большого прогресса. Хотя некоторые доступные лекарства могут несколько смягчить симптомы, ни одно из них не замедлит значительно прогрессирование заболевания, не говоря уже о том, чтобы остановить его.Болезнь Альцгеймера чаще всего возникает в позднем возрасте.
Увеличение продолжительности жизни в промышленно развитых странах резко увеличило количество заболевших, в результате чего болезнь стала одной из основных причин смерти.Встречайте синдикат: Убийца, сообщники, марионеткиНесмотря на то, что p-тау показал самую сильную корреляцию с когнитивным снижением, а бета-амилоид — лишь небольшую корреляцию, это не означает, что p-тау совершает преступление внутри клеток сам по себе, в то время как амилоид слоняется в пространствах за пределами клеток в целом. банды, отвлекающие внимание.
Анализ данных Митчелла указал на более запутанную динамику, чем это.«Хотя исследование имело четкие тенденции, оно также имело небольшую вариативность, что указывало бы на множество факторов, влияющих на результаты», — сказал Митчелл.
И конкретное проявление бета-амилоида вызвало гнев исследователей.Маленькие кусочки растворимы в воде, то есть не связаны в комочки зубного налета. Данные показали, что эти крошечные амилоиды могут оказаться бесполезными.
После уровней p-тау, исследование показало, что уровни растворимого бета-амилоида имеют вторую по силе корреляцию с когнитивным снижением.«Неровный бета-амилоид, вещество, которое мы видим, по иронии судьбы не коррелирует так же хорошо, как с когнитивным снижением растворимого амилоида», — сказал Митчелл. «Амилоид, которого вы не видите, похож на сахар в вашем чае, который растворяется и поражает ваши вкусовые рецепторы, в отличие от нерастворимого амилоида, который больше похож на сахар, который не растворяется и остается на дне чашки».
Некоторые исследователи болезни Альцгеймера привели доказательства, указывающие на то, что свободно плавающий амилоид помогает продуцировать поврежденный p-тау посредством цепочки реакций, которые сосредоточены вокруг GSK3 (киназа гликогенсинтазы 3), фермента, который снабжает тау фосфором, превращая его в потенциального биохимического убийцу. .Между прочим, исследование Митчелла также рассматривало нефосфорилированный тау-белок и обнаружило, что его уровни не коррелируют со снижением когнитивных функций. «В этом есть смысл, — сказал Митчелл. «Обычный тау — это основа наших нейронов, поэтому он должен быть там».Кроме того, p-тау — это нормальная часть здоровых клеток, но при болезни Альцгеймера его производство сильно увеличивается.Большой набор данных: 528 мышей выделили p-tauОдно из преимуществ интеллектуального анализа данных 51 существующего исследования по сравнению с проведением одного нового лабораторного эксперимента заключается в том, что кумулятивный анализ суммирует размеры выборки из такого большого количества исследований вместе для получения колоссального общего итога.
Анализ Митчелла охватывал результаты прошлых экспериментов, проведенных в общей сложности на 528 мышах с болезнью Альцгеймера.Предыдущее исследование, проведенное Митчеллом, уже показало, что уровни бляшек бета-амилоида могут быть не самой продуктивной целью для разработки лекарств.
Отдельные отчеты других исследователей о неудавшихся испытаниях препаратов для борьбы с зубным налетом на людях, похоже, подтверждают это.Предыдущий анализ Митчелла изучал лабораторные исследования, в которых использовалась лабораторная модель мышей с болезнью Альцгеймера, которая не позволяла изучать p-тау.
Текущий анализ Митчелла охватывал исследования с участием другой модели мышей, которая позволяла наблюдать p-tau.Последние результаты Митчелла подтвердили результаты предыдущего исследования амилоида, а также добавили p-тау в качестве ключевого подозреваемого в когнитивном снижении.
Главный исследователь: Мой взгляд на возможные методы леченияЧтобы прийти к 51 исследованию с данными, подходящими для включения в их анализ, исследовательская группа Митчелл проанализировала сотни научных работ по болезни Альцгеймера, и со временем Митчелл сама изучила несколько тысяч.
Она получила некоторые впечатления о том, как биомедицинские исследования могут понадобиться для преодоления скользкого биохимического лабиринта болезни.«Когда мы видим многофакторные заболевания, мы склонны думать, что нам потребуется многофакторное лечение», — сказал Митчелл. «Кажется, это хорошо работает с раком, когда химиотерапия сочетается с иммунотерапией».Кроме того, по ее словам, диагносты Альцгеймера могут поступить мудро, приняв позицию своих коллег по раннему выявлению рака, поскольку болезнь Альцгеймера, по-видимому, начинается задолго до появления бета-амилоидных бляшек и снижения когнитивных функций.Прежде всего, фундаментальные исследования должны охватывать более широкую сеть.
«Я думаю, что p-tau должен сыграть большую роль», — сказала она. «И, возможно, пришло время не цепляться за бета-амилоидную бляшку, как это делалось в этой области в течение нескольких десятилетий».