Результаты, опубликованные в Cell Reports и в соответствующей статье, опубликованной в Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology (ATVB), могут иметь значение для понимания повышенного риска тромбоза — тромбов внутри кровеносных сосудов — у людей с диабетом.Тромбоциты представляют собой дискообразные клеточные фрагменты в крови, которые при активации объединяются с образованием сгустков.
Повышенная активация тромбоцитов также может способствовать возникновению воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, и повышенной смертности от сепсиса. Исследовательская группа обнаружила, что у мышей, лишенных белков, которые тромбоциты используют для импорта глюкозы из кровообращения, меньше тромбоцитов, а их тромбоциты живут короче.
«Мы обнаружили, что метаболизм глюкозы очень важен на протяжении всего жизненного цикла тромбоцитов — от производства до того, что они делают в организме, до того, как они выводятся из организма», — говорит Э. Дейл Абель, доктор медицинских наук, профессор. и DEO внутренней медицины Медицинского колледжа У.И. Карвера и директор Исследовательского центра Диабета Братского Ордена Орлов в UI.Два белка — переносчик глюкозы (GLUT) 1 и GLUT3 — необходимы для того, чтобы глюкоза попала в тромбоциты.
Абель и его коллеги изучали генно-инженерные модели мышей, в которых отсутствовали только GLUT1 и GLUT3 или только GLUT3, и наблюдали, как это влияет на формирование, функцию и клиренс тромбоцитов.В отсутствие способности метаболизировать глюкозу мыши производили тромбоциты, а митохондрии тромбоцитов метаболизировали другие вещества вместо глюкозы, чтобы выполнять свою работу по выработке энергии клеток. Но у мышей количество тромбоцитов было ниже нормы.
Исследователи смогли выявить две причины низкого количества тромбоцитов у мышей, лишенных GLUT1 и GLUT3: меньшее количество тромбоцитов и повышенный клиренс тромбоцитов.Тромбоциты создаются клетками костного мозга, называемыми мегакариоцитами. Исследователи проверили способность мегакариоцитов генерировать новые тромбоциты, истощая кровь тромбоцитов и наблюдая за последующим восстановлением, которое было ниже, чем обычно. Они также протестировали мегакариоциты в культуре, стимулируя их создание новых тромбоцитов, и обнаружили, что образование новых тромбоцитов было дефектным.
«Ясно, что мы показываем, что глюкоза обязательно необходима для того, чтобы выводить тромбоциты из костного мозга», — говорит Абель.Кроме того, команда отметила, что молодые тромбоциты функционируют нормально даже в отсутствие глюкозы. Но по мере старения тромбоциты выводились из кровообращения раньше, чем обычно, потому что они разрушались.«Мы определили новый механизм некроза, с помощью которого отсутствие глюкозы приводит к расщеплению белка под названием кальпаин, который отмечает их для этого пути некроза», — говорит Абель. «Если бы мы лечили животных ингибитором кальпаина, мы могли бы снизить повышенный клиренс тромбоцитов».
Команда также стремилась определить, могут ли тромбоциты существовать и функционировать при остановке метаболизма митохондрий. Мышам вводили митохондриальный яд в дозе, которую может выдержать здоровая мышь.
Однако у мышей с дефицитом GLUT1 и GLUT3 количество тромбоцитов упало до нуля в течение примерно 30 минут.«Эта работа определила очень важную роль метаболизма в том, как тромбоциты покидают костный мозг, как они попадают в кровоток и как они остаются в кровотоке», — говорит Абель. «Это может даже иметь значение, почему тромбоциты должны использоваться в течение определенного периода времени, когда они сдаются в банк крови — чем свежее, тем лучше».В соответствующем исследовании ATVB группа исследователей показала, что GLUT3 играет преобладающую роль в активации тромбоцитов и что мыши с пониженным содержанием GLUT3 в тромбоцитах выживают при тромбоэмболии легочной артерии и развивают менее тяжелый артрит на модели ревматоидного артрита. Абель говорит, что это исследование закладывает основу для изучения стратегий, в которых изменение утилизации глюкозы тромбоцитами может быть использовано для терапевтических целей в условиях, при которых ингибирование активации тромбоцитов может быть полезным.
Работа является частью более широкого сотрудничества, финансируемого Национальными институтами здравоохранения с исследователями из Университета Юты, которые стремятся понять механизмы повышенного риска тромбоза при диабете.«Мы знаем, что при диабете тромбоциты используют слишком много глюкозы», — говорит Абель. «Это увеличение метаболизма глюкозы действительно коррелирует с гиперактивностью тромбоцитов, которая характеризует многие диабетические сосудистые осложнения.
Снижение способности тромбоцитов использовать глюкозу может иметь терапевтический эффект в контексте диабета».