Работа группы является частью Международного консорциума по фенотипированию мышей (IMPC), который генерирует и оценивает физиологические характеристики (фенотипирование) мутаций для всех генов, кодирующих белок, в геноме мыши. Консорциум стремится открыть новые функции примерно 20 000 генов мышей, общих с людьми, и делает доступными все эти линии мышей, чтобы обеспечить платформу для лучшего понимания механизмов заболеваний человека.
В исследовательскую группу входят исследователи из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, Лаборатории Джексона, Медицинского колледжа Бейлора, Университета Торонто и Института Харвелла MRC, Соединенное Королевство.В исследовании Nature сообщается о результатах первых 1700 с лишним генов, охарактеризованных IMPC, который включает 410 генов, которые при мутации как в материнской, так и в отцовской копиях являются летальными для мышей, и еще 198 генов, для которых менее половины генов являются смертельными для мышей. было идентифицировано ожидаемое количество мутантов.Это исследование отличается использованием высокопроизводительной визуализации с автоматическим анализом для выявления новых функций, которые можно было бы легко упустить при использовании более старых технологий. Используя новый стандартизированный конвейер фенотипирования и линии мышей с одним специфическим генетическим фоном под названием C57BL / 6N, исследователи установили как время гибели эмбриона, так и природу летальных фенотипов для этих линий, обнаружив множество новых фенотипов, проливающих свет на функция этих генов.
Объединение трехмерных изображений с высоким разрешением и автоматизированного компьютерного анализа изображений позволило команде быстро собрать подробные данные, что позволило обнаруживать новые фенотипы в беспрецедентных масштабах.Команда Пенна внесла свой вклад в биоинформатический анализ основных генов человека и продемонстрировала их значимость для болезней человека. «Огромное количество новых данных, представленных в этой статье, впечатляет», — сказала соавтор Майя Букан, доктор философии, профессор генетики. «В течение многих лет фенотип только одной мыши с нокаутом составлял основу одной статьи, и эта статья включает анализ 410 нокаутов. Мы сравнили гены, проанализированные в этой статье, со списком известных генов болезней человека, что сделало возможным впервые идентифицировать мутантные фенотипы у мышей по 52 генам болезней человека ». Нокауты мыши — это генетически модифицированные животные, у которых существующий ген был инактивирован с целью изучения функций секвенированных генов.
«При просмотре семи или восьми эмбрионов, созданных для каждого из 410 нокаутов, мы обнаружили вариации фенотипа с удивительной частотой», — сказал соавтор Стив Мюррей, доктор философии, старший научный сотрудник лаборатории Джексона. «Мы ожидаем разнообразия, когда смотрим на разный генетический фон, но это первая крупномасштабная документация мышей с одной и той же мутацией и в остальном одинаковым генетическим составом, которые имеют разные индивидуальные фенотипы».Кроме того, в сотрудничестве с Консорциумом агрегации экзома, другой крупной международной инициативой по секвенированию ДНК, IMPC показал, что человеческие версии основных генов мыши значительно истощены из-за вредных мутаций у людей. «В результате мы предполагаем, что эти важные гены являются сильными кандидатами на недиагностированные и редкие заболевания», — сказал соавтор исследования Сяо Цзи, докторант лаборатории Букана.IMPC подсчитал, что лишь небольшой процент генов изучается широким исследовательским сообществом. Исходя из этого, систематический подход к фенотипированию и неограниченный доступ к данным и моделям мышей, предоставляемый IMPC, обещает заполнить этот большой пробел в понимании функции генов млекопитающих.
Все данные и изображения, созданные в рамках проекта, доступны исследователям и распространяются через веб-портал с открытым исходным кодом. Созданные мышиные модели также доступны другим исследователям, которые могут изучать конкретные пути или фенотипы заболеваний.