G-CSF необходим для лечения гематологических злокачественных новообразований и других видов рака, но механизм его неблагоприятных побочных эффектов до сих пор не выяснен. Результаты этого исследования выявили не только механизм неблагоприятных эффектов G-CSF, но и новую функцию нейтрофилов, типа клеток крови, которые ранее считались потребителями вторгающихся веществ. Это исследование может привести к лучшему пониманию гомеостаза кроветворных (гемопоэтических) клеток, а также к совершенствованию методов PBSCH.
Выводы исследовательской группы во главе с младшим доцентом КАТАЯМА Йошио и аспирантом Кавано Юко из Высшей школы медицины, гематологии Университета Кобе были опубликованы в онлайн-версии Blood 9 ноября (по японскому времени).В последние годы растет потребность в ТГСК для лечения гематологических злокачественных новообразований. ТГСК проводится для восстановления нормального образования клеток крови (гемопоэза) после лечения злокачественных новообразований. Гемопоэтические стволовые клетки обычно находятся в костном мозге, но при определенных условиях они попадают в периферическую кровь (обычные кровеносные сосуды), где их можно собрать в образцах крови.
G-CSF стимулирует костный мозг мобилизовать стволовые клетки в периферическую кровь. G-CSF широко используется для лечения PBSCH, потому что это безопасный метод.
Однако механизм мобилизации гемопоэтических клеток с помощью G-CSF в значительной степени оставался неясным, и нет убедительной причины для объяснения существования «плохих мобилизаторов» (людей, у которых наблюдалась плохая мобилизация гемопоэтических клеток в периферическую кровь с помощью G-CSF, который приводит к недостаточности гемопоэтических клеток для HSCT) и механизму неблагоприятных эффектов, таких как лихорадка и боль в костях, вызванных G-CSF. Понимание этих механизмов может во многом способствовать улучшению трансплантационной терапии.Исследовательская группа профессора Катаямы сосредоточила внимание на эффективности стандартных противовоспалительных препаратов при лечении лихорадки и боли в костях, вызванных G-CSF. Эти противовоспалительные препараты подавляют выработку PGE2, который участвует в воспалении и боли, поэтому группа ожидала, что PGE2 может быть причиной неблагоприятных эффектов G-CSF.
Используя мышиные модели для проверки этой гипотезы, они обнаружили, что PGE2 ингибирует мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток в периферическую кровь и что клетки крови продуцируют PGE2 при обработке G-CSF. Кроме того, они обнаружили, что среди клеток крови нейтрофилы продуцируют PGE2 за счет стимуляции стресса, вызванной G-CSF (стимуляция симпатических нервов). Исследователи исследовали реакцию лихорадки у денервированных мышей нейротоксином и мышей с истощенным нейтрофилом антителами и показали, что у этих мышей лихорадка, вызванная G-CSF, была уменьшена. PGE2 также воздействовал на остеобластические клетки в костном мозге, увеличивая остеопонтин (OPN), известный фактор ингибирования мобилизации стволовых клеток в периферическую кровь, что приводило к уменьшению количества мобилизованных стволовых клеток.
Эти данные показали, что продукция PGE2 нейтрофилами, управляемая симпатической нервной системой, стоит за неприятными симптомами, вызванными G-CSF, и это одна из причин подавления мобилизации стволовых клеток. Основываясь на этом открытии, у исследователей теперь есть информация для лечения неблагоприятных эффектов G-CSF, а также для прогнозирования непредсказуемых в настоящее время плохих мобилизаторов и лечения их с помощью антител OPN.
Поскольку стимуляция симпатического нерва происходит в условиях стресса, тот факт, что симпатические сигналы стимулируют нейтрофилы для выработки воспалительного PGE2, означает, что высокомобильные нейтрофилы могут участвовать в связанном со стрессом воспалении во всем организме. Эти факты указывают на возможность того, что нейтрофилы также участвуют в канцерогенезе, прогрессировании рака, аутоиммунных нарушениях и укреплении артерий.