В предварительном онлайн-выпуске журнала Nature от 17 июля группа ученых под руководством исследователя Стоуэрса Линхэна Ли, доктора философии, сообщает, что геномный импринтинг — процесс, который специально отключает одну из двух копий гена, обнаруженных в каждой клетке млекопитающих, предотвращает резервистов от досрочного призыва.«Активные HSC (гемопоэтические стволовые клетки) образуют ежедневную линию снабжения, которая постоянно пополняет изношенные клетки крови и иммунные клетки, в то время как резервный пул служит резервной системой, которая заменяет поврежденные активные HSC и вмешивается во время повышенной потребности», — объясняет Ли. «Для поддержания долгосрочного стратегического резерва гемопоэтических стволовых клеток, который сохраняется на всю жизнь, очень важно гарантировать, что резервная бригада не будет мобилизована сразу. Геномный импринтинг обеспечивает дополнительный уровень регулирования, который просто выполняет что."Половое размножение дает потомство с двумя копиями или аллелями для каждого гена, одного от матери и одного от отца.
Большинство генов экспрессируется из обеих копий, но у млекопитающих и сумчатых небольшое подмножество генов получает метку или «отпечаток» во время развития яйцеклеток или сперматозоидов. Эти геномные импринты не только различают гены материнского и отцовского происхождения, но и специально отключают одну копию этих генов в потомстве.Геномный импринтинг — важный механизм регулирования роста и развития плода, и неудивительно, что ошибочный импринтинг был связан с заболеваниями человека. Но остается неясным, играет ли импринтинг роль во взрослых стволовых клетках.
Более ранние исследования на мышах, проведенные Ли и его сотрудниками, показали, что экспрессия нескольких импринтированных генов изменяется по мере того, как гемопоэтические стволовые клетки начинают свой путь от покоящихся резервных клеток к многолинейным клеткам-предшественникам, которые образуют множество высокоспециализированных типов клеток, циркулирующих в крови. транслировать.В текущем исследовании исследователи Стоуэрса сосредоточились на дифференциально импринтированной контрольной области, которая управляет реципрокной экспрессией H19 от материнского аллеля и Igf2 (фактор роста инсулина 2) от отцовского аллеля.Первый автор исследования Апарна Венкатраман, доктор философии, бывший постдок лаборатории Ли, а теперь независимый исследователь в Центре исследования стволовых клеток Христианского медицинского колледжа в Веллоре, Индия, разработала модель мыши, которая позволила ей специально вырезать импринтирующую контрольную область из материнского аллеля. В результате ген H19, ограничивающий рост, больше не был активен, в то время как ген Igf2, который способствует делению клеток, теперь экспрессировался как с отцовского, так и с материнского аллеля.
Чтобы оценить влияние потери контроля импринтинга на поддержание покоящегося пула гемопоэтических стволовых клеток, Венкатраман проанализировал количество покоящихся, активных и дифференцированных гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге мышей.«Большое количество покоящихся гемопоэтических стволовых клеток было активировано одновременно, когда был удален эпигенетический контроль, обеспечиваемый геномным импринтингом», — объясняет Венкатраман. «Он создал волну активированных стволовых клеток, которые прошли разные стадии созревания».Затем она внимательно изучила роль сигнального пути Igf2 в побуждении покоящихся гемопоэтических стволовых клеток начать делиться и созревать в предшественников нескольких линий, которые в конечном итоге дают начало специализированным клеткам крови.
Igf2, важный фактор роста, очень активен во время развития плода, и его неправильная регуляция приводит к нарушениям чрезмерного роста, таким как синдром Беквита-Видемана. Он оказывает свое стимулирующее действие на рост через рецептор Igf1, который индуцирует внутриклеточный сигнальный каскад, который стимулирует пролиферацию клеток.Экспрессия самого рецептора Igf1 регулируется H19.
Ген H19 необычен тем, что он кодирует регуляторную микроРНК, известную как miR-675, которая, в свою очередь, подавляет трансляцию рецептора Igf1. «Когда снимается блок импринтинга, активируется сигнальный путь Igf2-Igf1r», — сказал Венкатраман. «Результирующий сигнал роста вызывает несоответствующую активацию и разрастание покоящихся HSC, что в конечном итоге приводит к преждевременному истощению резервного пула».Круглый червь Caenorhabditis elegans предоставил первые ключи к разгадке того, что снижение передачи сигналов инсулина / IGF может увеличить продолжительность жизни и замедлить старение. «Здесь путь IGF консервативен, но подвержен импринтингу, который подавляет его активность в покоящихся резервных стволовых клетках», — говорит Ли. «Это обеспечивает долгосрочное поддержание кровеносной системы, что, в свою очередь, способствует долголетию хозяина».
Другие исследователи, которые внесли свой вклад в работу, включают Си К. Хе, Рёхичи Сугимура, Джон М. Перри, Фанг Тао, Мэн Чжао, Мэтью К. Кристенсон, Ребекку Санчес, Жаклин Ю. Ю, Джеффри С. Хауг, Ариэль Полсон и Хуа Ли. в Институте медицинских исследований Стоуэрса, Джоан Л. Торвальдсен и Мариса С. Бартоломей в отделении клеток Биология развития в Университете Пенсильвании, Медицинская школа Перельмана в Филадельфии, Лай Пэн и Сяо-бо Чжун на кафедре фармакологии Медицинского центра Канзасского университета в Канзас-Сити, а также Томас Л. Клеменс в Центре исследований опорно-двигательного аппарата в Johns Hopkins Medicine в Балтиморе.Исследование частично финансировалось Институтом медицинских исследований Стоуэрса, Департаментом биотехнологии Министерства науки и технологий Индии и Национальными институтами здравоохранения (GM51279).