Листерии — это бактерии, наиболее часто встречающиеся в почве. Люди контактируют с Listeria через зараженное мясо или молочные продукты и могут заразиться листериозом, который может привести к тяжелым заболеваниям или смерти, особенно среди очень молодых, пожилых людей и / или групп населения с ослабленным иммунитетом.Денис Фурчес, доцент кафедры вычислительной химии, постдокторский исследователь Мелейн Куенеманн и Пол Орндорф, заслуженный профессор микробиологии, знали, что ингибирование определенного фермента листерии, известного как глюкозо-1-фосфат уридилилтрансфераза (GalU), привело к резким изменениям в организме человека. поверхность бактериальной клетки.
Эти химические модификации, в свою очередь, сделали Listeria гораздо менее опасной — иными словами, менее способной вызывать болезнь.Исследователи обратили свое внимание на выявление потенциальных соединений, которые могут ингибировать функцию GalU.
Используя компьютеры и методы хеминформатики, они охарактеризовали, проанализировали и фактически проверили более 88 000 соединений, способных ингибировать GalU. Компьютерные модели обнаружили 37 соединений, достаточно многообещающих для тестирования in vitro. Из 37, три были сочтены достаточно эффективными, чтобы требовать дальнейшего изучения, хотя многие из других, менее активных соединений дали ключевую информацию о том, как их химическая структура связана с их активностью в ингибировании функции фермента.
«Мы можем вывести несколько прогнозируемых взаимосвязей структура-активность на основе этих 37 соединений, и эти отношения помогут нам разработать еще более эффективные соединения, ингибирующие GalU», — говорит Фурчес. «Мы планируем использовать наши компьютеры для виртуального создания тысяч новых аналогов, виртуального их отбора и выбора еще одной партии до 50 молекул для экспериментального тестирования в будущем. Это настоящее исследование на стыке дисциплин».Интересно, что ингибирование GalU также сделало Listeria более уязвимой для цефотаксима, антибиотика, к которому бактерии обладают естественной устойчивостью.«Хотя наша конечная цель — полностью отказаться от антибиотиков, в ближайшем будущем чувствительность к антибиотикам откроет возможность применения комбинаторных методов лечения, которые могут включать ингибитор GalU и известный антибиотик, такой как цефотаксим», — говорит Орндорф. «В конечном счете, мы считаем, что если ингибитор GalU будет достаточно эффективным, хозяин (человек или животное) сможет уничтожить листериальную популяцию без антибиотиков.
Для фермеров, работающих на фермах, свободных от антибиотиков, это может быть прекрасным решением».«Это экспериментальное исследование показывает, что небольшие молекулы действительно могут быть разработаны для отключения активности одного конкретного бактериального фермента, что приводит к подавлению вирулентности», — говорит Фурчес. «Это явно новый путь борьбы с устойчивыми к лекарствам бактериями».