«Мы знали, что часть TDP-43 накапливается в совокупности и что в этом домене имеется 50 мутаций, но мы не знали, какова работа этого домена, как он идет не так и почему он объединяется», — сказал автор исследования Николас Фавзи, доцент кафедры молекулярной фармакологии, физиологии и биотехнологии Университета Брауна.В общем, TDP-43 действует как шаперон для РНК в клетке, связываясь с ней, направляя ее обработку, транспортируя ее туда, куда она должна идти, и регулируя ее, чтобы другие белки могли экспрессироваться должным образом. Используя ядерный магнитный резонанс, компьютерное моделирование и микроскопию, Фавзи, аспирант Брауна Александр Коничелла и его коллеги из Университета Лихай смогли показать, что при нормальных обстоятельствах молекулы TDP-43 концентрируются в маленькие капли, процесс, называемый «фазовое разделение жидкость-жидкость». " Именно в этих каплях они могут обрабатывать и переносить РНК.В центре внимания команды находился конкретный участок TDP-43, называемый «С-концевой домен», который, как оказалось, имеет решающее значение для концентрации молекул, приводящей к разделению фаз.
«Мы искали функциональную роль этой части белка», — сказал Фавзи. «Ее работа не может заключаться в том, чтобы просто ничего не делать, а затем объединяться в болезни».Наблюдения показали, что взаимодействия и результирующая концентрация молекул TDP-43 зависят от небольшой части С-концевого домена белка в форме штопора, называемой спиралью.
Та же самая последовательность ДНК, определяющая, что форма штопора была точно сохранена эволюцией у многих позвоночных животных, предполагая, что она выполняет важную биологическую функцию.Фавзи и его команда наблюдали, что когда одна молекула TDP-43 встречается с другой, штопоры стабилизируются и удлиняются, способствуя связи между ними.Наконец, в статье команда показывает, что различные мутации БАС нарушают этот процесс, нарушая формирование штопоров или их способность удлиняться и стабилизироваться.
«Мутации в этой [штопорной] области разрушают это взаимодействие», — сказал Фаузи.В результате не происходит концентрирования и разделения фаз. Вместо этого белки могут объединяться более потенциально опасным образом — в агрегаты, наблюдаемые в пораженных нейронах.
Выявив эту механистическую связь между мутациями, потерей правильного поведения фазового разделения белка и тем, как он освобождает молекулы для агрегирования, команда показывает, как мутации могут привести к болезни, сказал Фавзи.«Это может быть одним из механизмов, с помощью которого мутация БАС вызывает БАС — нарушая нормальную функцию TDP-43», — сказал он.
В документе также подчеркивается безотлагательность всеобъемлющего вопроса о БАС. Только около 10 процентов случаев БАС связаны с генетической причиной. Остается неясным, что происходит с нарушением TDP-43 во многих случаях, когда известная мутация не является причиной.
Но теперь у ученых есть новый набор данных и объяснение того, как работает TDP-43 и что может сделать его неудачным.Это также важно, отметил Фавзи, потому что TDP-43 также вовлечен в другие дегенеративные нервные заболевания.
«Учитывая недавние доказательства того, что TDP-43 также накапливается при болезни Альцгеймера, понимание роли TDP-43 становится еще более актуальным», — сказал он.