Результаты, опубликованные 30 января в Proceedings of the National Academy of Sciences, могут стать первым шагом на пути к разработке лекарств для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых альфавирусами (такими как чикунгунья) и коронавирусами (такими как SARS).«Мы чувствуем, что теперь определили фундаментальный механизм, который вирус чикунгунья использует во время заражения, который определяет, насколько опасной будет инфекция чикунгунья», — говорит руководитель исследования Энтони К.Л.
Леунг, доктор философии, доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии Института биохимии. Школа Блумберга. «Теперь нам нужно использовать эту информацию, чтобы помочь нам найти лекарства или разработать вакцины, чтобы остановить вирус».
«Результаты этих исследований открывают совершенно новую область изучения того, как клетки контролируют вирусную инфекцию и как вирусы, вызывающие тяжелые заболевания, могут обойти этот контроль», — говорит Дайан Гриффин, профессор кафедры молекулярной микробиологии и медицины им. Гарри Фейнстона. Иммунология в школе Блумберг. «Теперь мы будем работать над определением целевых белков, их работы и того, как мы можем вмешиваться в эти механизмы».
Чикунгунья происходит от африканского слова «искажаться», которое описывает сутулость инфицированных людей, страдающих от сильной боли в суставах. До 2013 г. вспышки вируса чикунгунья были выявлены в странах Африки, Азии, Европы, а также в странах Индийского и Тихого океанов. Но с 2013 года чикунгунья, которая изнуряет, но редко приводит к летальному исходу, была обнаружена по всей Америке, и только в этом регионе было зарегистрировано более 1,7 миллиона подозреваемых случаев.
Еще больше усложняя проблему, недавние штаммы также вызывают неврологические осложнения. Кроме того, болезнь распространяется теми же комарами, которые переносят вирусы денге и Зика.Для исследования Леунг, Гриффин и их коллеги, используя нейрональные клетки и мышиные модели, раскрыли фундаментальный механизм, который определяет, насколько опасной будет инфекция чикунгунья.
Этот механизм зависит от класса консервативных белковых доменов, называемых макродоменами, которые обнаружены в нескольких вирусах, вызывающих заболевания человека, таких как вирус гепатита Е, вирус краснухи, все коронавирусы и все альфавирусы. Они обнаружили активность в макродомене, которая разрывает связь между белками и химической группой, называемой АДФ-рибозой, которая, как полагают, обладает противовирусными свойствами.
Эта способность к разрыву связей имеет решающее значение для размножения вирусов в инфицированных клетках.Чтобы узнать это, исследователи создали версии вируса чикунгунья с мутациями, которые не позволяют вирусу удалять группы АДФ-рибозы из белков.
Без этой способности вирус не размножался бы и не мог вызвать инфекцию. Если была сделана другая мутация, которая допускала некоторую, но не большую ферментативную активность, вирус реплицировался бы хуже в нейрональных клетках и у мышей. Например, мыши, зараженные стандартным вирусом, умерли через три дня. Когда исследователи снизили ферментативную активность вируса, а затем заразили мышей, грызуны были еще живы к концу экспериментов (10 дней).
Следовательно, чем меньше способность к разрыву связей у макродомена, тем менее заразен вирус. Все, что может помешать способности макродомена к разрыву связей, в конечном итоге может стать мишенью для лекарства для борьбы с вирусом.
«Это показывает нам, что вирус должен разорвать связь между белком и АДФ-рибозой, чтобы вызвать инфекцию, что дает нам дорожную карту, как сохранить инфицированные клетки неповрежденными и здоровыми», — говорит Люнг.Люнг говорит, что вирус удаляет группы АДФ-рибозы только из двух категорий белковых аминокислот: аспартата и глутамата.
Это говорит о том, что аминокислоты, изначально связанные с АДФ-рибозой, могут обладать некоторыми противовирусными свойствами, говорит он.Макродомен вируса чикунгунья похож на все альфавирусы, которые включают в себя несколько вирусов, не поддающихся лечению или лечению, таких как вирус венесуэльского энцефалита лошадей (который официальные лица США считают потенциальной угрозой биотерроризма) и вирус Маяро, который некоторые ученые назвали "вирусом" следующий Зика ". Он также похож на все коронавирусы, включая тяжелый острый респираторный синдром (SARS) и ближневосточный респираторный синдром коронавируса (MERS). Поиск лечения для одного может значительно улучшить способность лечить или предотвращать другие.
Это также может помочь при вспышках новых пандемий, которые могут быть вызваны одним из этих или родственных вирусов.