"Основной причиной смерти во всем мире являются осложнения атеросклероза, а наиболее распространенная терминальная стадия заболевания — разрыв атеросклеротической бляшки. Если это происходит в одной из ваших крупных коронарных артерий, это катастрофическое событие », — сказал Гэри К. Оуэнс, доктор философии, Роберт М. Бернский центр сердечно-сосудистых исследований. «После того, как бляшка разрывается, она может вызвать образование большого сгустка, который может блокировать кровоток в нижележащих областях.
Это то, что вызывает большинство сердечных приступов. Сгусток также может сместиться и вызвать инсульт, если он застрянет в кровеносном сосуде головного мозга.
Таким образом, понимание того, что контролирует стабильность бляшек, чрезвычайно важно. "
До сих пор врачи считали, что гладкомышечные клетки — клетки, которые помогают сокращаться и расширяться кровеносным сосудам — были хорошими парнями в борьбе организма с атеросклеротической бляшкой. Считалось, что они мигрируют из своего нормального положения в стенке кровеносных сосудов в развивающуюся атеросклеротическую бляшку, где они будут пытаться отгородить накапливающиеся жиры, умирающие клетки и другие неприятные компоненты бляшки.
Догма заключалась в том, что чем больше гладкомышечных клеток в этой стенке — особенно в самом внутреннем слое, называемом «фиброзный колпачок», — тем стабильнее налет и тем меньше опасность он представляет.
Исследование UVA показывает, что эти понятия в лучшем случае крайне неполны. Ученые совершенно неверно оценили количество гладкомышечных клеток внутри бляшек, как показывает работа, предполагая, что клетки не только участвуют в формировании барьера, но и вносят свой вклад в сам бляшку. «Мы подозревали, что было небольшое количество гладкомышечных клеток, которые мы не смогли идентифицировать с помощью типичных методов обнаружения иммуноокрашивания. Это было не маленькое число.
Это было 82 процента ", — сказал Оуэнс. «Восемьдесят два процента клеток гладкой мускулатуры в продвинутых атеросклеротических поражениях не могут быть идентифицированы с использованием типичной методологии, поскольку клетки поражения подавляют маркеры клеток гладких мышц. Таким образом, мы сильно недооценили, сколько гладкомышечных клеток находится в поражении."
Внезапно роль гладкомышечных клеток стала намного более сложной, а не черно-белой.
Они хорошие или плохие? Если лечение будет пытаться стимулировать больше?
Это уже не так просто, и проблема усложняется тем фактом, что некоторые гладкомышечные клетки ошибочно идентифицировались как иммунные клетки, называемые макрофагами, в то время как некоторые клетки, полученные из макрофагов, маскировались под гладкомышечные клетки. Это очень сбивает с толку даже ученых, и это привело к тому, что Оуэнс назвал «полной двусмысленностью относительно того, какая клетка находится внутри поражения."(Исследование также показывает, что другие подмножества гладкомышечных клеток переходят в клетки, похожие на стволовые клетки и миофибробласты.)
Исследователь Лаура С. Шенкман, аспирант лаборатории Оуэнса, смог преодолеть ограничения традиционной методологии обнаружения гладкомышечных клеток в бляшке.
Ее подход заключался в том, чтобы генетически пометить гладкомышечные клетки на ранней стадии их развития, чтобы она могла следить за ними и их потомками, даже если они изменили свои полосы. «Это позволило нам пометить клетки гладких мышц, когда мы были уверены, что они на самом деле являются клетками гладких мышц», — сказала она. "Затем мы позволяем атеросклерозу развиваться и прогрессировать [у мышей], чтобы увидеть, где эти клетки позже заболели."
Кроме того, Шенкман идентифицировал ключевой ген, Klf4, который, по-видимому, регулирует эти переходы гладкомышечных клеток.
Примечательно, что когда она генетически выборочно выбила Klf4 в гладкомышечных клетках, атеросклеротические бляшки резко сократились и проявили особенности, указывающие на то, что они были более стабильными — идеальная терапевтическая цель для лечения болезни у людей. Наибольший интерес представляет то, что потеря Klf4 в гладкомышечных клетках не уменьшила количество этих клеток в поражениях, но привела к тому, что их функциональные свойства претерпели изменения, которые, по-видимому, полезны в патогенезе заболевания. То есть он переключил их из «плохих» парней на «хороших».
Взятые вместе, результаты Шенкмана поднимают множество критических вопросов о предыдущих исследованиях, основанных на методах, которые не смогли точно оценить состав поражений.
Более того, ее исследования впервые указывают на то, что методы лечения, направленные на контроль свойств гладкомышечных клеток в очагах поражения, могут быть высокоэффективными при лечении заболевания, которое является основной причиной смерти во всем мире.
Открытия были изложены в статье, опубликованной в журнале Nature Medicine.