Теперь новое исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Нью-Йоркского университета, определяет новую стратегию лечения, которая позволяет сохранить нервно-мышечные синапсы в мышиной модели агрессивного БАС. Исследование, опубликованное 20 февраля в журнале eLife, показало, что потеря таких синапсов была уменьшена у мышей с БАС, которым вводили антитела, которые стимулируют молекулу в мышце, которая удерживает нервы прикрепленными к мышце.Усиливая действие белка MuSK, новый подход замедлил потерю нервно-мышечных синапсов, временно увеличил выживаемость двигательных нейронов и увеличил продолжительность жизни мышей с БАС.
«Наши результаты раскрывают новую терапевтическую стратегию для БАС, которая защищает путь, необходимый для поддержания соединения нервов и мышц», — говорит Стивен Берден, доктор философии, профессор Института биомолекулярной медицины Скирболла и кафедры неврологии и физиологии Нью-Йоркского университета. Школа медицины.«Существует несколько методов лечения БАС, и два одобренных FDA препарата продлевают выживаемость только на несколько месяцев у подгруппы пациентов», — говорит Берден. «Мы считаем, что наш подход, скорее всего, в сочетании с другими лекарствами, может повысить качество жизни на ранних этапах этого заболевания».Детали исследования
Результаты основаны на способности нейронов передавать сообщения друг другу или другим целям, включая скелетные мышцы, в специализированных соединениях. Моторные нейроны соединяются со скелетными мышцами в нервно-мышечных синапсах, и разрушение этих синапсов является ранним признаком заболевания при БАС.
Хотя это разрушение, как известно, является основной причиной паралича БАС, большинство экспериментальных методов лечения было направлено на то, чтобы вместо этого остановить смерть мотонейронов, которая происходит позже в ходе болезни, говорят исследователи.Новый подход основан на MuSK, рецепторной тирозинкиназе на поверхности мышечных клеток.
После стимуляции сигналом, передаваемым нервом, MuSK предоставляет инструкции для построения нервно-мышечного синапса, включая прикрепление окончаний двигательного нерва к мышце.Чтобы проверить, может ли усиление связи между нервом и мышцей поддерживать связь синапсов, когда в противном случае они были бы разрушены у мышей с БАС, исследователи использовали антитело, которое стимулирует MuSK, чтобы усилить передачу сигналов от мышцы к нерву.
Одна доза MuSK-стимулирующего антитела, введенная мышам с БАС после начала заболевания, увеличивала количество полностью иннервируемых нервно-мышечных синапсов в 2,6 раза.Хроническое введение стимулирующих антител привело к устойчивому увеличению количества нервно-мышечных синапсов в течение двух месяцев и к улучшению функции мышцы диафрагмы, которая имеет решающее значение для дыхания. Необработанные мыши с БАС выживают около пяти месяцев, а антитело, стимулирующее MuSK, продлевает их выживаемость примерно на неделю.«Терапевтическая стратегия, описанная здесь, нацелена на механизм заболевания, а именно на потерю нервно-мышечных синапсов, что является общим для семейных и спорадических форм БАС; и основана на терапевтическом формате антител со значительным клиническим преимуществом», — говорит Берден. «Хотя агонистические антитела MuSK не могут преодолеть многие патологические пути, которые возникают в двигательных нейронах и в ненейрональных клетках, терапевтические вмешательства, которые сохраняют нервно-мышечные синапсы, могут улучшить качество жизни для большинства пациентов с БАС».
Вместе с Бэрденом исследованием руководил первый автор и доктор философии. студентка Сара Кантор, наряду с докторантами Вэй Чжан и Леонор Ремедио, из программы молекулярной нейробиологии, Центр биологии и медицины Хелен Л. и Мартина С. Киммеля, Институт биомолекулярной медицины Скирболл, Медицинская школа Нью-Йоркского университета. Николя Делестри, научный сотрудник, и Джордж Ментис, преподаватель Центра биологии и болезней моторных нейронов Колумбийского университета, были ключевыми сотрудниками.Антитела-агонисты MuSK, использованные в исследовании, были предоставлены Genentech. Исследование было поддержано грантами от Национальных институтов здравоохранения (NIH) (R37 NS36193, RO1NS078375), Центра Роберта Паккарда по исследованиям БАС и Ассоциации БАС, а также средств от Above and Beyond, LLC, компании Burden.
Кантор был поддержан грантом на обучение NIH (T32 NS86750), а Mentis также финансировался NIH (RO1 NS078375).