Особенно хороши в этом мыши из линии под названием I / LnJ. Они могут контролировать инфекцию ретровирусами из самых разных семейств, производя специфические антитела, которые покрывают вирусы и делают их безвредными.Головкина, профессор микробиологии, интересовалась, что делает этих мышей особенными, поэтому она начала поиск генов, ответственных за их замечательный иммунный ответ.
В новом исследовании, опубликованном на этой неделе в журнале Immunity, она и ее коллеги идентифицировали этот ген. Они также начали открывать новые подсказки о том, как это может работать для управления антивирусными иммунными реакциями.Используя процесс, называемый позиционным клонированием, в котором исследователи постепенно сужают местоположение гена на хромосоме, они точно определили его в локусе главного комплекса гистосовместимости (MHC).
Локус MHC — хорошо известная область генома, связанная с иммунной системой, поэтому логично, что ген был расположен именно там, но это открытие было обескураживающим.«Сначала это был облом, потому что в локусе MHC есть множество генов, контролирующих иммунный ответ не только против вирусов, но и против многих других микробных патогенов и немикробных заболеваний», — сказала она. «В большинстве случаев, когда люди сопоставляют ген с MHC, они сдаются и останавливаются на этом, предполагая, что ген кодирует одну из двух основных молекул MHC, MHC класса I или MHC класса II».
Но с помощью биохимика Лизы Дензин из Университета Рутгерса и вычислительного биолога Али Хан из Технологического института Toyota в Чикаго Головкина и ее команда определили ген под названием H2-Ob, который обеспечивает эту устойчивость. Вместе с другим геном H2-Oa он образует молекулу H2-O у мышей и HLA-DO у людей.
H2-O был известен в течение многих лет как негативный регулятор иммунного ответа MHC класса II, что означает, что он отключает иммунный ответ. Большинство исследователей думали, что это нужно для предотвращения аутоиммунных реакций, которые атакуют собственные ткани организма.
Но в этом случае ни у одной из мышей I / LnJ не было признаков аутоиммунитета, поэтому у H2-O должно быть другое предназначение.Головкина и ее команда обнаружили еще одну интересную вещь, когда скрестили мышей I / LnJ, устойчивых к инфекциям, с более восприимчивыми. Полученные мыши F1 были восприимчивы к инфекции.
Это указывало на то, что ген I / LnJ H2-Ob был рецессивным; оба родителя должны были иметь копию мутировавшего гена, чтобы передать его своему потомству, и продукт гена должен быть нефункциональным белком.«Это было действительно удивительно, — сказала Головкина. «Почти все механизмы устойчивости к патогенам, обнаруженные до сих пор, являются доминирующими, а это означает, что нужно что-то приобрести, чтобы противостоять».Ответ иммунной системы на вирус у восприимчивых мышей длится от трех до четырех недель, затем молекула H2-O приказывает ему остановиться. Но у мышей I / LnJ, которые активно реагируют на инфекции, есть мутация H2-Ob, которая делает его неактивным.
Таким образом, после того, как они запускают иммунный ответ, он никогда не отключается. Это позволяет держать стойкие ретровирусы под контролем.Головкина выдвигает гипотезу, что, позволяя иммунному ответу продолжать работать, можно держать под контролем хронические инфекции, такие как ретровирусы или гепатиты B и C, другие патогены, такие как туберкулез, могут воспользоваться устойчивым иммунным ответом, потому что они могут получить доступ к определенным клеткам, когда они покрытые антителами (а мыши линии I / LnJ оказались восприимчивыми к туберкулезу и вырабатывали противотуберкулезные антитела).В какой-то момент эволюции этих генов было выгоднее отключать иммунный ответ на некоторые инфекции (например, внутриклеточные бактериальные патогены), но это происходило за счет невозможности бороться с другими долгосрочными инфекциями. инфекции.
Теперь, когда ее команда определила ген, лежащий в основе антиретровирусных и потенциально противогепатитных реакций B и C, Головкина говорит, что необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы создать генетические методы лечения, чтобы управлять функцией этого гена или разработать молекулы, которые могут мешать работе этого гена. функция H2-O для обеспечения вирусоспецифической реакции у хронически инфицированных людей.А до тех пор она продолжит работу над этой проблемой, как и последние 20 лет.
«У меня очень настойчивый характер в том, как я провожу исследования», — сказала она. «Если я искренне верю, что существует очень интересный биологический вопрос, ничто не помешает мне его раскрыть».