И эта фундаментальная наука может когда-нибудь привести к новой терапии изнурительного заболевания, которое калечит людей, лишая мозг способности общаться с их мышцами, что в конечном итоге приводит к параличу и ранней смерти.«Это история фундаментального исследования того, что обычно происходит в клетках организма и что меняется в контексте БАС», — сказала Джейд-Эммануэль Дешаис, научный сотрудник нейробиологического центра UdeM Hospital Research Center (CRCHUM) и ведущий автор книги. совместное канадско-израильское исследование, опубликованное сегодня в журнале Brain.
«Хотя такие исследования не сразу приводят к новым методам лечения людей, живущих с БАС, они действительно углубляют наше понимание болезни. БАС очень сложен; многие клеточные функции регулируются неправильно. Этот тип работы дает важную информацию для будущие мишени для лекарств и разработка биомаркеров, направленных на более быстрое обнаружение болезни и отслеживание ее прогрессирования ».
Исследование началось восемь лет назад, когда Дешайс и ее научный руководитель, доцент нейробиологии Кристин Ванде Вельде, начали исследовать, что происходит с различными молекулами, когда TDP-43, белок, связывающий «посланников» в клетке, известный под общим названием РНК. центральный в патологии БАС, удаляется из ядра.«Наше особое внимание было сосредоточено на других типах связывающих РНК белков, которые могут быть интересными участниками этого заболевания», — вспоминает Дешайс. «Одна из них, hnRNP A1, привлекла наше внимание.
В частности, потому, что существовала вторая форма, которая редко упоминается в литературе».Но сначала немного фундаментальной науки.
В молекулярной биологии гены кодируют РНК, а затем РНК транслируется в белки, рабочие лошадки клеток. Существует множество различных версий РНК, каждая из которых кодирует множество различных версий белка.
TDP-43, например, связывает РНК и может изменять способ ее сплайсинга — например, в последовательности ABCD или ABCEFG — процесс, называемый альтернативным сплайсингом. Другой связывающий РНК белок — hnRNP A1, и он сплайсируется на два варианта, оба регулируемые TDP-43.Почему это важно для понимания БАС? Поскольку известно, что TDP-43 является основным компонентом неживых веществ в клетке, называемых цитоплазматическими включениями, которые наблюдаются в 97% случаев БАС.
«Данные, которые у нас есть, показывают, что, когда TDP-43 либо отсутствует, либо просто отсутствует в ядре, вы можете изменить схему сплайсинга hnRNP A1», — сказал Ванде Велде. «Общая картина состоит в том, что существует гораздо более широкий спектр неправильной регуляции метаболизма РНК, чем считалось ранее. Благодаря этому мы лучше понимаем, что идет не так, и, учитывая эти новые знания, мы потенциально можем разработать терапию. который нацелен на этот механизм ".Параллельно развивается и другое заболевание двигательных нейронов, спинальная мышечная атрофия (СМА). Ученые знают, что hnRNP A1 играет роль в его развитии, контролируя сплайсинг важного гена SMN, двигательного нейрона выживания.
Ванде Велде и ее команда еще не знают, изменяет ли обнаруженный ими новый вариант сплайсинга уровни или функцию SMN, но они указывают на новую лекарственную терапию, анонсированную в прошлом году для SMA, которая нацелена на сплайсинг SMN с помощью hnRNP A1.«Это препарат nusinersen, продаваемый под коммерческим названием Spinraza», — пояснил Ванде Велде. «Когда вы дадите его младенцам достаточно рано, вы сможете исправить их мышечную атрофию позвоночника. Младенцы, которые не могли переворачиваться или ходить, теперь могут это делать. Младенцы, которые обычно умирают в течение первых двух или трех лет жизни, могут достигают этапов развития.
Сообщается, что это настоящее лекарство от самых тяжелых форм болезни ».Нусинерсен, разработанный учеными из лаборатории Колд-Спринг-Харбор и Ionis Pharmaceuticals, представляет собой захватывающую разработку, «потому что они проделали ту работу, которую выполняли мы, а именно понять, как происходит сращивание гена», — сказал Ванде Велде.
Это терапевтическое средство, появившееся из понимания молекулярного механизма, включающего альтернативный сплайсинг.«Чтобы достичь этого, потребовалось много лет, и наша работа — всего лишь первая шестеренка в колесе», — добавила она. «Есть ли действительно влияние на экспрессию или сплайсинг очень важного гена SMN или других генов, важных для выживания моторных нейронов, — это то, что нам необходимо оценить», — сказал Ванде Велде.Работа ее лаборатории — это тоже история настойчивости. Как выразился Деше, «наука редко бывает прямолинейной.
Она часто идет извилистой дорогой, прежде чем приводит к объяснениям и истинному пониманию того, что мы наблюдаем».«Мы изучаем механизм, о котором никогда раньше не сообщалось», — отметил Ванде Велде. «На раннем этапе у нас были некоторые противоречивые результаты, и потребовалось время, чтобы выяснить, какова роль TDP-43 во всем этом. Это было« масштабное командное мероприятие », — добавила она, -« с членами команды из Израиля (в Еврейском университете ), Квебек (в UdeM и Universite de Sherbrooke) и в других местах Канады (в Западном университете), и все они внесли ключевой вклад ».
В Квебеке проводится больше исследований БАС, чем в любой другой провинции, а исследование под руководством UdeM было поддержано грантами NSERC и некоммерческого общества БАС Канады. Отсюда важность распространения новостей даже при отсутствии новой терапии.
«Я думаю, что это важная услуга, чтобы сообщить пациентам и их семьям, какие открытия делаются с их пожертвованиями, например, с помощью Ice Bucket Challenge», — сказал Ванде Велде. «Многие семьи хотят узнать о молекулярных деталях болезни и о том, как мы их узнаем, и понимают, что это важный шаг в разработке терапии».