«С развитием геномики рака стало очевидным, что изменения в эпигенетических факторах — тех, которые контролируют, будут ли и когда экспрессироваться другие гены — представляют собой одни из наиболее частых изменений при раке», — говорит Рауль Мостославский, доктор медицинских наук, онкологического центра MGH, старший автор отчета. «Тем не менее, не многие из этих факторов были описаны ранее, а те, которые были идентифицированы, не были связаны с конкретными последующими целями. оказались очень плохие прогнозы ».Известно, что среди других своих функций SIRT6 контролирует процесс переработки глюкозы клетками, и исследование 2012 года, проведенное командой Мостославского, показало, что его способность подавлять колоректальный рак включает контроль процесса, называемого гликолизом.
Но хотя это исследование также показало снижение экспрессии SIRT6 в опухолевых клетках PDAC, текущее исследование показало, что дефицит SIRT6 способствует развитию PDAC по другому механизму. Эксперименты на клеточных линиях и на животных моделях показали, что низкие уровни SIRT6 в PDAC коррелировали с повышенной экспрессией Lin28b, онкопротеина, обычно экспрессируемого во время внутриутробного развития плода.
Экспрессия Lin28b оказалась необходимой для роста и выживания SIRT6-дефицитных клеток PDAC и действовала, предотвращая блокировку семейства мРНК, подавляющих опухоль, называемых let-7, экспрессии трех генов, ранее связанных с повышенной агрессивностью и метастазированием при раке поджелудочной железы. Все эти отличительные признаки — снижение SIRT6, увеличение Lin28b и снижение экспрессии let-7 — были обнаружены в образцах опухолей от пациентов, которые умерли быстрее.«Общий вывод этих исследований заключается в том, что раковые клетки выигрывают от модуляции эпигенетических факторов, таких как SIRT6, за счет приобретения способности преодолевать нормальные паттерны контроля клеточного роста», — говорит Мостославский, доцент медицины Гарвардской медицинской школы и член-корреспондент Broad Институт. «Каждый тип опухоли может обладать уникальным набором возможностей, которые могут обеспечить преимущества в отношении роста и выживания опухоли, которые, возможно, необходимо будет определять для каждого вида рака. от Lin28b и как они увеличивают агрессивность и метастазирование, и мы надеемся, что разработка в будущем ингибиторов Lin28b может принести пользу этой подгруппе пациентов с PDAC, у которых в настоящее время очень мало вариантов лечения ».