Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — это редкое, быстро прогрессирующее заболевание, которое возникает, когда артериальное давление слишком высокое в сосудах, ведущих от сердца к легким. В настоящее время нет лекарства от ЛАГ, и около 50 процентов людей, которым поставлен диагноз, умрут от этой болезни в течение пяти лет. Высокое давление вызвано ненормальным ремоделированием кровеносных сосудов легких, что иногда приводит к отказу правого желудочка и преждевременной смерти.
Утолщение и сужение легочных сосудов наблюдается при всех типах легочной гипертензии и вызвано аномальным уровнем кальция в сосудистых клетках. Насос кальциевой АТФазы саркоплазматического ретикулума (SERCA2a) регулирует внутриклеточный кальций в сосудистых клетках и предотвращает их пролиферацию в стенке сосудов.
«Существует значительная потребность в новых методах лечения, улучшающих функциональные возможности, симптомы и выживаемость», — сказал д-р Хаджар. «Это лечение с помощью генной терапии предлагает новый метод лечения смертельной болезни, которая непропорционально поражает молодых людей и женщин», — сказал он. Пациенты женского пола составляют около 72 процентов от общей популяции пациентов с ЛАГ.
«Терапевтический потенциал использования генной терапии для лечения легочной гипертензии путем доставки аэрозольного аденоассоциированного вируса, несущего SERCA2a, для прямого нацеливания на ремоделирование сосудов посредством сверхэкспрессии белка SERCA2a очень значителен», — сказала соавтор исследования Джейн А. Леопольд. Доктор медицины из больницы Бригама и женщин Гарвардской медицинской школы. "Кроме того, поскольку другие новые мишени выявляются путем глубокого фенотипирования пациентов с легочной гипертензией в Национальных институтах здравоохранения / Национальных институтов сердца, легких, Исследование феномена легочных сосудов (PVDOMICS), финансируемое Институтом крови, показывает, что они могут быть жизнеспособными кандидатами для переноса генов в аэрозольной форме с использованием аденоассоциированных вирусных векторов ».Это исследование преследовало две основные цели, проведенное Mount Sinai и исследовательскими группами из Бригама.
Женская больница в Бостоне, Массачусетс, и Национальный центр исследований кардиоваскулярных заболеваний Карлоса III в Мадриде, Испания. Во-первых, ученые хотели узнать, возможно ли доставить терапевтический ген SERCA2a в форме аэрозоля к поврежденным кровеносным сосудам легких, используя сконструированный аденоассоциированный вирус в качестве «вектора». Во-вторых, они хотели увидеть, есть ли устойчивое положительное влияние и действительно ли перенесенные гены замедляют или останавливают сосудистые изменения в дыхательных путях, которые являются признаком ЛАГ и других форм легочной гипертензии.Ранее новый метод аэрозольной ингаляции, использованный для доставки гена SERCA2a в этом исследовании, доказал свою эффективность на модели грызунов.
Тем не менее, текущее исследование является первым исследованием этого подхода на большом животном — в частности, на модели йоркширской свиньи, которая очень похожа на ЛГ у человека.В исследовании 20 свиней были разделены на две группы, половина из которых получала аэрозольный вирусный вектор, несущий ген SERCA2a, а половина — солевой раствор. Через два месяца после доставки гена ученые провели тесты, чтобы увидеть, присутствуют ли и функционируют ли новые терапевтические гены в сосудах легких животных, и дает ли перенос желаемый эффект. Когда они обследовали животных, они обнаружили, что функция сердца и легких улучшилась, а аномальные клеточные изменения, вызывающие ЛГ, уменьшились.
«Я взволнован тем, что есть потенциальное новое лечение для пациентов с этой смертельной болезнью», — сказал д-р Хаджар. «Похоже, что, адаптировав генную терапию, мы можем остановить распространение гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах. Это должно помочь восстановить функцию и улучшить выживаемость пациентов-людей».
Доктор Хаджар сказал, что необходимы дополнительные исследования на животных, направленные на долгосрочную эффективность и безопасность, прежде чем продвигать этот подход, известный как доставка гена через дыхательные пути, в клинические испытания на людях. Это потому, что в текущем исследовании участвовало небольшое количество животных, и они были оценены всего через восемь недель после доставки гена.
Тем не менее, по его словам, доставка генов через дыхательные пути, по-видимому, изменяет фундаментальную патофизиологию и, следовательно, может принести терапевтическую пользу людям с различными заболеваниями легочных сосудов.